داء بهجت ويسمى مرض بهجت أو متلازمة بهجت أو مرض طريق الحرير وبالإنجليزية Behçet disease هو مرض التهابي مزمن ناكس، يتميز بتقرحات الفم القلاعية المتكررة والعديد من المظاهر الجهازية المحتملة.
وتشمل هذه المظاهر: القرحات التناسلية، الإصابة العينية، الآفات الجلدية، إصابة الجهاز العصبي، إصابة الأوعية الدموية، والتهاب المفاصل.
[toc]
ويُعتقد أن معظم المظاهر السريرية لمرض بهجت تعود إلى التهاب الأوعية الدموية، ويتميز مرض بهجت بقدرته على إصابة الأوعية الدموية من جميع الأحجام، الصغيرة، المتوسطة والكبيرة بما فيها الشرايين والأوردة.
وبائيات المرض
مرض بهجت هو أكثر شيوعاً (وغالباً أكثر شدة) على طول طريق الحرير القديم، الذي يمتد من شرق آسيا إلى البحر الأبيض المتوسط.
وهو أكثر شيوعاً في تركيا (80 حتى 370 حالة لكل 100.000)، في حين يتراوح معدل انتشاره (13.5 حتى 20 لكل 100.000) في اليابان وكوريا والصين وإيران والمملكة العربية السعودية .
الشكل (1) يظهر التوزيع الجغرافي لداء بهجت.
وفي دراسة أُجريت لمعرفة انتشار داء بهجت في فرنسا عام 2003 على 100.000 شخص كانت النتائج كالتالي:
- في باريس: 17.5
- ذوي الأصول الأوربية: 2.4
- من أصول شمال أفريقية: 34.6
- من أصول آسيوية: 17.5
- ووجد انتشاره في أمريكا الشمالية (مقاطعة أولمستيد، مينيسوتا) والدول الأوروبية الشمالية: 1:15.000 إلى
1:500.000 شخص.
- في منطقة شرق البحر الأبيض المتوسط يكون أكثر شيوعاً لدى الرجال، أما في البلدان الأوروبية الشمالية يكون أشيع
لدى النساء، ويصيب عادة الفئة العمرية من 20 حتى 40 سنة من العمر.
أسباب داء بهجت
السبب الكامن وراء مرض بهجت غير معروف، كما هو الحال مع أمراض المناعة الذاتية الأخرى، قد تمثل اضطراب النشاط المناعي الشاذ الناجم عن التعرض لعامل، ربما العوامل الخمجية، في المرضى الذين لديهم استعداد وراثي لتطوير المرض.
آليات المرض الرئيسية في مرض بهجت تتضمن:
- الاستعداد الوراثي بما في ذلك بعض مستضدات الكريات البيض البشرية (HLA).
- التفاعل التصالبي بين المستضدات الجرثومية مع الببتيدات البشرية.
- اختلاف الناس بالخلايا المكونة للدم والسيتوكينات المرتبطة بها.
- وجود المعقدات المناعية والأجسام المضادة.
- تفعيل بطانة الأوعية الدموية وفرط القابلية للتخثر.
- العوامل المقترحة تشمل المستضدات الفيروسية والجرثومية، أو من مصادر بيئية أخرى، مثل المواد الكيميائية أو
المعادن الثقيلة.
- ولا يزال ممكناً وجود عدوى مباشرة من الأنسجة المتضررة لباقي الأنسجة، لكن لم يتم ملاحظتها والاستعداد الوراثي
للمرض هو متعدد الجين.
- وترتبط زيادة مخاطر الإصابة بمرض بهجت بوجود بعض مستضدات الكريات البيض البشرية ولا سيما هلا B51.
- في دراسة مجراة على 16.289 شخص تبين أن 4800 شخص منهم من حملة HLA-B51/B5 لديهم خطر كبير
لتطوير داء بهجت مقارنة مع غير الحاملين بنسبة (5.8).
- وكانت هذه العلاقة متناسقة عبر مواقع جغرافية متعددة، بما في ذلك شرق آسيا والشرق الأوسط وشمال أفريقيا
وجنوب أوروبا وشمال/ شرق أوروبا، لكن البيانات المتاحة لتحليل دراسات أمريكا الشمالية غير كافية.
- في الدراسات الفردية في كل من إيطاليا وألمانيا و دول الشرق الأوسط والشرق الأقصى وُجد أن أغلب مرضى داء
بهجت في هذه المناطق لديهم HLA-B51 .
الشكل (2) HLA B-51
- وفي فلسطين المحتلة وُجد أن أغلب المرضى يحملون HLA-B52، أما في المملكة المتحدة فوجد أن أغلب المرضى
لديهم HLA-B57.
- وأنواع أخرى ل HLA زادت أو أنقصت من خطر بهجت في مختلف السكان ولدى الرجال والنساء.
- ومع ذلك قُدرت مساهمة HLA لتكون أقل من 20 في المئة في إحدى الدراسات، قد يكون هناك أيضاً مساهمة جينية
مرتبطة بشدة المرض، ارتبط وجود أليل HLA-B51 مع إصابة أشد في العديد من الدراسات.
- وقد اقترحت عدة آليات ممكنة للتأثير الجيني ل HLA-B51 هي:
- تغييرات في B pocket من المستضد مرتبطة بواسطة HLA-B51 بإمكانها أن تحدد ما إذا كان مرض بهجت
مرتبط بربط الببتيدات والمساهمة في تنشيط داء بهجت.
- تفاعل التصالب بين HLA-B51 ومستضدات عضوية محددة قد يكون موجوداً.
- ارتباط اختلال التوازن مع جينات أمراض أخرى موجودة على الكروموسوم 6، بما في ذلك تعدد الأشكال في TNF
بالقرب من مكان الجين HLA-B، الجين MICA (معقد التوافق النسيجي الأعظمي في سلسلة class I مرتبطة بالجين A)، ومكان آخر لـ موقع HLA-B.
- رغم أنّ معظم حالات بهجت متفرقة، فقد وجدت في بعض الأحيان إصابات عائلية، وتعرف باسم المجموعات العائلية،
وهذا يزيد من خطورة داء بهجت لدى هذه المجموعات، معدلات HLA-B51 أعلى في الحالات العائلية منها في الحالات المتفرقة.
ظاهرة الاستباق الجيني:
- إنّ المرضى الذين لديهم بدء بسن مبكرة لداء بهجت تدعى هذه الظاهرة استباق جيني، وقد تمّ ملاحظة هذه الظاهرة في
العديد من الاضطرابات الوراثية، ولوحظ زيادة عدد تكرر النوكليوتيدات داخل كل جيل من الأجيال المتعاقبة.
- في مرض بهجت على سبيل المثال ، تعدد تكرار الثلاثي GCT) n) في معقد التوافق النسيجي الكبير، وذلك في
دراسة أجريت على 77 مريض في اليابان.
- إن الجينات الأخرى باستثناء HLA تلعب أيضاً دوراً في تحديد قابلية الإصابة بالمرض، وإن الدراسة الموسعة للجينوم
لدى المرضى الذين لديهم مظاهر سريرية متنوعة وإصابة أكثر من عضو يظهر مشاركة جينات أخرى غير HLA وارتباطها بالمرض وأشكال الإصابة.
- من الأمثلة على ذلك الارتباط بين مرض بهجت و:
- تعدد الأشكال لجين جزيء الالتصاق بين الخلايا ICAM) -1)، وجين nitric oxide synthase البطاني، وجين
عامل تنخر الورم (TNF)، وجين عامل نمو البطانة الوعائي (VGEF)، وفوق أوكسيد المنغنيز ديسموتاز، وسيتوكروم P450 وجينات أخرى كثيرة.
- طفرات مغلطة لجين حمى البحر الأبيض المتوسط العائلية (MEFV)، ترمز البروتين (pyrin) الذي يعبر من سطح
العدلات.
- ومن المرشح رواية أربعة مواضع جينية تم تحديدها بالتعدد المفرد للنوكليوتيدات، مع نسب الأرجحية تتراوح
1.61حتى 2.26.
تقليد الجزيئية:
- تشير الدراسات إلى دور محتمل لمستضدات بكتيرية تملك تفاعل تصالبي مع ببتيدات بشرية، المستضدات الذاتية
تشمل بروتينات الصدمة الحرارية، ومجموعة من البروتينات التي تنتج خلال الاستجابة للشدة، وهذه البروتينات لها أهمية تسلسلية بين البشر والبكتيريا Tcell والأضداد المنتجة يمكنها أن تميز بين الايبيتوبات المشتركة للمضيف والمستضدات البكتيرية، وبالتالي قد تساهم في إدامة المرض أو هجوعه.
- وقد لوحظت مستويات مرتفعة من الأجسام المضادة ضد ايبيتوبات بروتين الصدمة الحرارية للمتفطرات، التي تملك
بعضها تشابه مع بروتينات الصدمة الحرارية للإنسان، بين المرضى الذين يعانون من مرض بهجت.
- وفي إحدى الدراسات تمت دراسة استضداد 47 ببتيد اصطناعي مستمدة من تسلسل بروتين الصدمة الحرارية
للمتفطرات mycobacterial heat shock protein، وقد لوحظ زيادة مستويات IgG وIgA ضد ثلاثة من هذه الببتيدات الاصطناعية، اثنان منها تملك تناظر كبير مع منطقتين من بروتين الصدمة الحرارية للميتوكوندريا.
- تفاقم المرض العيني يتزامن مع مستويات متزايدة من هذه الأجسام المضادة الذاتية، وعلاوة على ذلك، يمكن لهذه
الببتيدات أن تسبب التهاب القزحية عند حقنها في الفئران.
- الاستجابة لبروتينات الصدمة الحرارية للمتفطرات من قبل خلايا T غاما ودلتا، تلعب دوراً في التسبب في مرض
بهجت.
- أحد الدراسات وجدت أن 25 من أصل 33 مريضاً ممن يعانون مرض بهجت لديهم زيادات كبيرة في خلايا T غاما
ودلتا رداً على التعرض لبروتينات الصدمة الحرارية للمتفطرات، وعلى سبيل المقارنة فإن مريضان من أصل 55 مريض مسيطر على مرضهم لديهم مثل هذه الزيادة.
- المكورات العقدية تم إثبات مساهمتها في الآلية الإمراضية لداء بهجت ودليل ذلك:
- اختبار الجلد لمستضدات العقديات يحرّض تفاعلات فرط الحساسية ويؤدي في بعض الأحيان في التفاقم المنهجي لداء
بهجت.
- وتقترح دراسات أنّ المرضى الذين يعانون من مرض بهجت هم أكثر عرضة من الأشخاص الطبيعيين لكميات كبيرة
من الأجسام المضادة للعقديات، لا سيما مع بعض الأنماط المصلية غير المألوفة وجدت زيادة بمستويات عالية في تجاويف الفم عند بعض المرضى، تمّ الكشف عن الأجسام المضادة الجوالة لبروتينات الصدمة الحرارية للعقديات.
- المرضى الذين يعانون من داء بهجت يثبتون استجابة زائدة لحمض (lipoteichoic)، وهو مستضد المكورة العقدية.
- مستضدات العقدية تبدي زيادة بإفراز انترلوكين (IL-6) وانترفيرون غاما من الخلايا اللمفية T لدى مرضى بهجت،
وتنظيم الخلايا التائية دلتا وغاما لديهم، التي تفرز IL-6, IL-8 , TNF-alpha.
- هذا وقد تمت دراسة أهمية الإنتان بالعقديات لدى مرضى داء بهجت وتمت مقارنة فعالية العلاج ببنزاثين البنسلين مع
الكولشيسين في 94 مريض يعانون من مرض بهجت مع العلاج بكولشيسين لوحده لدى 60 مريضاً.
- وقد أظهر العلاج المشترك للبنزاثين بنسلين مع الكولشين نتائج أفضل وخاصة في الإصابة الجلدية المخاطية.
- استجابة المضيف لخمج الملوية البوابية الحلزونية قد تلعب دوراً أيضاً وقد تجلى ذلك في الدراسة التي وجدت معدلات
مماثلة لمستويات المصل من IGg للملوية البوابية بين المرضى والضوابط، ولكن معدلات أعلى للأجسام المضادة لسيتوكينات الملوية البوابية المرتبطة بالجين A عند مرضى بهجت.
- وقد افترض أن هذه الأجسام المضادة هي وسطاء للأذية الوعائية الدموية في ظروف أخرى عبر التفاعل التصالب مع
مستضدات بطانية، إن استئصال الملوية البوابية عند هؤلاء المرضى قد أخفض نشاط داء بهجت.
- وقد تمّ التحقق من كون فيروس العقبول البسيط (HSV )عامل خمجي محتمل في بهجت، وقد تم عزل جينوم HSV
type1 من نوى الخلايا اللمفاوية في المرضى الذين يعانون بهجت، وقد تم العثور على المعقدات المناعية التي تحتوي على مستضدHSV1.
- دراسات أخرى لم تظهر وجود علاقة بين HSV1 وبهجت، بما في ذلك تفاعل البلمرة المتسلسل PCR في اختبار
اللعاب، وتجربة عشوائية من العلاج بالأسيكلوفير الذي لم يكن فعالاً.
- وكان الباروفيروس B19 موضوع دراسة تستخدم تقنية semiquantitative لتقييم كمية الحمض النووي الخاص
بالباروفيروس B19 لدى 40 مريض، عند مرضى داء بهجت هناك كمية أكبرمن الحمض النووي B19 موجودة في الآفات الجلدية غير القرحية أكثر من الآفات الجلدية التقرحية أو في المرضى المراقبين.
اختلال وظيفة المناعة الطبيعية MBL) Mannose binding lectin):
- هو جزء من جهاز المناعة الطبيعية، وينشط شلال المتممة بعد ارتباطه ببنية الكربوهيدرات في الكائنات الحية الدقيقة.
- وقد لوحظ انخفاض مستويات المصل ل MBL وطفرات جينات MBL عند مرضى بهجت، وكذلك في أمراض
المناعة الذاتية الأخرى مثل الذئبة الحمامية الجهازية والتهاب المفاصل الروماتزمي، ومستويات منخفضة جداً من MBL ترتبط مع زيادة شدة المرض.
- يرتبط عوز MBL مع زيادة خطر بعض الأخماج، ومنذ ذلك الحين ارتبطت الأمراض الخمجية مع داء بهجت، وقد
يؤدي نقص MBL إلى ضعف الاستجابة المناعية في الجسم ضد الكائنات الدقيقة وتنشيط جهاز المناعة لاحقاً في داء بهجت.
- مستقبلات Toll-like هي مستقبلات على الخلايا اللمفاوية وبعض خلايا الأنسجة الصلبة الموجهة ضد الميكروبات
المسببة للأمراض، والتي هي جزء من جهاز المناعة الطبيعية وقد وصفت أنماط متغيرة من مستقبلات Toll-like في داء بهجت.
- الوحيدات Monocytes لدى مرضى بهجت ذوي المرض النشيط أظهرت نشاط مستقبلات Toll-like 2 و4، وفي
دراسة واحدة ارتبط ذلك عكسياً مع مستويات الفيتامين د 25-OH، وأظهرت الآفات المعوية لدى مرضى داء بهجت زيادة عدد مستقبلات Toll-like 2 و4 mRNA مقارنة مع الضوابط الصحية.
المناعة الخلوية والسيتوكينات:
- في مرض بهجت هناك تعديلات في أعداد خلايا T-cell ودلائل تفعيل خلوي، التفاعل الذاتي لخلايا T-cell يبدو أنه
يلعب دوراً حاسماً في التسبب بداء بهجت، وأظهرت تجربة سريرية صغيرة لنضوب اللمفاويات مع أضداد وحيدة النسيلة anti-CD52 أملاً لمستقبل علاج المرض.
- وكما أشير أعلاه فإن بروتينات الصدمة الحرارية أو مستضدات العقديات قد تلعب دوراً في تحفيز وانتشار خلايا T.
- نازعة أمين الأدينوزين (deaminase Adenosine)، هو أنزيم موجود في الخلايا اللمفاوية المتكاثرة، الناضجة،
والمتمايزة، يتفعل في مرض بهجت، وخاصة خلال تفاقم المرض.
- وقد لوحظت الاستجابة السائدة ل T helper (TH)1 في العديد من الدراسات التي أجريت على داء بهجت، لكن
بعض الدراسات أظهرت أدلة على استجابة TH2.
- في الواقع قد يكون هناك مزيج من النشاط Th1 وTh2 في داء بهجت.
- وقد ظهرت زيادة الخلايا اللمفية TH1، والتي تنتج السيتوكينات (غاما انترفيرون IL-2 IL-6, IL-8, IL-12, IL-
18, TNF alpha) في العديد من الدراسات في المرضى الذين يعانون من بهجت.
- وقد أظهرت بعض الدراسات أن مستويات المصل من (IL-12, والمستقبلات الذوابة ل TNF ألفا، IL-8) قد ترتبط
مع نشاط المرض.
الشكل (3) يوضح الخلايا المناعية المشاركة في الآلية الامراضية في داء بهجت.
- في حين لاحظ آخرون زيادة إنتاج هذه السيتوكينات من خلايا وحيدات النوى الموجودة بالدم المحيطي عند مرضى
بهجت بغض النظر عن نشاط المرض.
- وأظهرت دراسة على 24 مريضاً ممن لديهم إصابة عينية فعالة، وجود مستويات مرتفعة من (IgA, C3, C4, IL-
6, IL-8, and TNF-alpha) مقارنة مع الضوابط.
- لوحظت زيادة ب IL-8، وبروتين الجذب الكيميائي للوحيدات 1، انترفيرون غاما، IL-12 في عينات الخزعة من
20 مريض بداء بهجت مقارنة مع الأصحاء، ولم تلاحظ زيادة في (IL-4 ,IL-13) في هذه الدراسة.
- وقد وصفت زيادة بمستويات IL-23 RNAm لدى ظهور الحمامى العقدة في داء بهجت.
- وقد اقترح أن الخلايا البلازمية عديدة التغصنات والإنتيرفيرون type1، تلعب دوراً في تنشيط TH1، كما تم
ملاحظة تغييرات بالنمط الظاهري ل TH2.
- وقد أظهرت الدراسات إنتاج خلايا وحيدات النوى لدى مرضى داء بهجت لكميات زائدة من ( IL-4 , IL-10 , IL-
13) في الدم المحيطي.
- وقد أظهرت تحليل مجمعات الخلايا التائية في المرضى الذين يعانون من مرض بهجت وجود زيادات نسبية في نسبة
CD8 : CD4، مع انخفاض نسبي في النسب المئوية للخلايا T المثبطة، وبخاصة في المرضى ذوي المرض النشط.
- وجد ارتفاع المستويات المصلية ل CD30 القابلة للذوبان، والتي يتم تحريرها من الخلايا CD4 + TH2 والتي
تعتبر دلالة على نشاط TH2 في مرضى داء بهجت.
- وقد تم تحديد التغيّرات في المجموعات الفرعية للخلية T في عدد من الدراسات، بما في ذلك زيادة عدد خلايا T التي
تحمل الواسمات النشطة CD8 ،CD29 ،CD69 ،CD56.
- المرضى الذين يعانون من مرض بهجت لديهم مستويات عالية نسبياً من خلايا Tغاما، ودلتا في الدوران وفي مواقع
التهابية، مثل هذه الخلايا موجودة أيضاً في الدم المحيطي بأرقام عالية خلال المرض الفعال مقانة بالمرض الهاجع (9 مقابل 2 في المئة على التوالي).
- تنشيط الخلايا T غاما ودلتا قد يكون متعدد النسائل، والاستجابة قد تكون لمجموعة متنوعة من المحفزات المستضدية.
- تبدي مستويات CD28 المنحلة، والتي قد تلعب دوراً في تنظيم الخلايا التائية، ارتفاعاً في المصل لدى المرضى الذين
يعانون من مرض فعال، هذه المستويات ترتبط مع نشاط المرض، وارتبطت أنواع محددة من CD8 متعددة الأشكال مع داء بهجت.
- HLA-B51 يحجب CD8+ الخلايا اللمفية السامة كتفاعل ذاتي لسلسلة MHC class1 معقد التوافق النسيجي
المرتبطة بالجين (A (MICA، وهو بروتين تفضيلي يتم التعبير عنه في الخلايا الظهارية والبطانية بطريقة تعتمد على الضغط، وهذا قد وصف في مرضى بهجت.
- وأظهر تحليل Flow cytometric للخلايا المناعية من الخلط المائي لدى مرضى داء بهجت الذين يعانون من
التهاب القزحية مستويات مرتفعة من CD8 + T cells و NK T cells ,CD3 CD56 +.
- وأظهرت دراسات أخرى أيضا ارتشاح اللمفاويات T في العين في داء بهجت بواسطة خلايا CD4+ TH1.
- تبدي سيتوكينات TH1 مستويات مرتفعة في الخلط المائي والمصل لدى مرضى داء بهجت الذين يعانون من التهاب
القزحية.
- السائل الزليلي في مرض بهجت يظهر مستويات أخفض من السيتوكينات الالتهابية مما هو عليه في المرضى الذين
يعانون من التهاب المفاصل الروماتزمي حيث يعد الأخير مرض مسبب للتآكل أكثر.
- وأظهرت إحدى الدراسات مستويات مرتفعة من IL-8 ومستقبلات IL-2 المنحلة، ولكن مستويات منخفضة نسبياً من
TNF-alpha, IL-1 beta، وأضداد مستقبلات IL-1 و(TGF) بيتا في السائل الزليلي من المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الروماتزمي.
- وأظهرت دراسة أخرى مستويات مرتفعة من IL-1 بيتا ، ولكن مستويات أقل من IL-18, TNF-alpha،
وميتالوبروتيناز المطرق MMP)-3) بالمقارنة مع التهاب المفاصل الروماتزمي.
- أظهرت غسالة القصبات من المرضى الذين يعانون من مرض بهجت الرئوي مستويات أعلى من (IL-18
والإنترفيرون غاما) قبل وبعد LPS stimulation مما هو في الضوابط.
- قد تشتد الاستجابة الالتهابية في بهجت عبر خمود خلايا T الناشطة والعدلات وحدوث موت الخلايا المبرمج.
- تبدي خلايا T في المرضى الذين يعانون من بهجت مقاومة لCD95 المحرض والموت الخلوي المبرمج الغريزي،
وربما يكون ذلك متواسط NF-kappaB عبر تنظيم الموت المبرمج للعوامل ذات الصلة ومستقبلات التموت.
- تبدي العدلات الجائلة بالدوران مقاومة للموت الخلوي المبرمج في مرحلة الهوادة من التهاب القزحية في داء بهجت.
الشكل(4) يظهر الالية الامراضية المناعية في داء بهجت .
تكوين الأجسام المضادة الذاتية والمعقدات المناعية:
- بالإضافة إلى تنشيط جهاز المناعة الخلوية، هناك أيضاً أدلة على تنشيط المناعة الخلطية في داء بهجت، وقد تم
ملاحظة زيادة أعداد الخلايا الليمفاوية B؛ وهذا يشير لأن تكون مستضدات مدفوعة، وليس مجرد زيادة عديدة النسائل.
- ويبدو أن الأجسام المضادة الذاتية تلعب دوراً في التسبب في إمراضية داء بهجت، وقد وصفت الأضداد الذاتية ضد
عدد من الاهداف بما في ذلك مستضدات مخاطية الفم، الخلايا البطانية، الجزيء المساعد المحفز للخلايا T CTLA – 4، والغلوبولينات المناعية القاتلة مثل مستقبلات ليبوبروتين منخفض الكثافة المؤكسد والكينكتين.
- وقد لوحظت أضداد ضد ASCA) saccharomyces cerevisiae) لدى بعض مرضى داء بهجت، بمعدلات
مماثلة لتلك التي في التهاب القولون التقرحي والتهاب الفقار اللاصق وأقل شيوعاً مما هو عليه في داء كرون.
- النشاط المناعي الذاتي ضد المستضدات الذاتية للشبكية يبدو أنه هام في إمراضية التهاب القزحية في بهجت.
- المستضد S- في الشبكية يتوضع كمستقبل ضوئي فيها، ولقد ثبت أن يكون مستضد ذاتي في التهاب العنبية، وترتفع
الخلايا اللمفاوية في الدوران المحيطي المستجيبة للمستضد S- خلال تفاقم الالتهاب العيني عند مرضى بهجت.
- وهناك مستضدات ذاتية أخرى للشبكية مشتبه بها في داء بهجت، هي التروبوميوزين ألفا والبروتين الرابط للسيلينيوم.
- ألفا التروبوميوزين أو kinectin هو بروتين غشائي يقتصر في الغالب على الشبكة الإندوبلازمية.
- إن تمنيع القوارض بالتروبوميوزين ألفا يمكن أن يسبب التهاب في العنبة والجلد، وتذكرنا بالآفات التي ترى في مرض
بهجت.
- الأجسام المضادة ل Antikinectin موجودة بعيارات ومعدلات مرتفعة متواضعة في المرضى الذين يعانون من
بهجت أعلى مما عند المرضى الذين يعانون من أمراض المناعة الذاتية الأخرى للنسيج الضام.
- وقد لُوحظت الأجسام المضادة لأنتي فوسفوليبيد بما في ذلك الأجسام المضادة ل anticardiolipin والأجسام
المضادة للتخثر في الذئبة في المرضى الذين يعانون من مرض بهجت.
- وعلى الرغم من أنها قد تسهم في إحداث خثار الأوعية الدموية، فإنها لا تؤخذ بعين الاعتبار تماماً في الأحداث
الوعائية الدموية والخثارات في مرض بهجت.
- وكان انتشار أضداد الأنتي فوسفوليبيد في بهجت أكبر من الضوابط في بعض الدراسات ولكن ليس في غيرها، والتي
قد تمثل التباين الجغرافي للمرض.
- وقد تمّ العثور على مستويات مرتفعة من المعقدات المناعية في المصل عند حوالي نصف المرضى، ويرجح أن تكون
مرتفعة مع المرض العصبي، العيني النشط، أو الأمراض الجلدية لمرض بهجت، وقد ظهرت الترسبات المحلية للمعقدات المناعية في بعض الآفات.
التفعيل البطاني وتغيرات التخثر:
- اختلال الوظيفة البطاني هو سمة موجودة في داء بهجت، يتم تقليل التدفق المعتمد على البطانة بواسطة التمدد.
- والتفعيل البطاني في الأوعية الدموية المتضررة هو وسيط لالتهاب الأوعية الدموية، فضلاً عن التخثر في داء بهجت.
- وهناك عدد من الجزيئات التي تم تحديدها التي تتواسط تفعيل خلل الوظيفة البطاني في بهجت، وأكسيد النيتريك
(NO) هو جزيء شديدة التفاعل مرتبط بتنشيط الاتهابات والخلل الوظيفي البطاني.
- وقد وثقّت عدداً من خطوط البحوث دور (NO) في تفعيل البطانة في بهجت، بما في ذلك زيادة تركيز (NO) في
السوائل التالية لدى مرضى داء بهجت: المصل، كريات الدم الحمراء، السائل الزليلي، والخلط المائي، ووُجدت مستويات مرتفعة من مستقلبات (NO) مقارنة مع الضوابط.
- إن تعدد أشكال جينات synthase NO البطاني والجينات المرتبطة، أصبحت ذات صلة مع داء بهجت عند بعض
السكان، وقد لوحظت مستويات مرتفعة من (dimethylarginine (ADMA، وهو مثبط داخلي المنشأ ل synthase NO في داء بهجت.
- وقد لوحظ ارتفاع متوسط للهوموسيستيئين في البلازما في داء بهجت، وقد وجدت لتكون مرتبطة مع تراكيز (NO)
وتقوم بخفض التدفق الدموي بواسطة توسيع الأوعية.
- كما أظهرت عدد من الدراسات الحديثة وجود ارتباط بين داء بهجت وارتفاع مستويات الحمض الأميني
الهوموسيستيئين، فرط هوموسيستيئين الدم قد يكون عامل خطر مكتسب وقابل للعكس لداء بهجت، وربما يكون علامة سريرية على نشاط المرض.
- مستويات عامل نمو بطانة الأوعية الدموية أعلى في مرضى بهجت، وارتبطت مع زيادة نشاط المرض وتركيز
(NO).
- وترتبط الأشكال المتعددة لجينات عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VGEF) مع داء بهجت، ولكن ليس في جميع
المرضى.
- في دراسة على مجموعة من المرضى الكورييين، تم العثور على أجسام مضادة من نوع Igm – antiendothelial
لكي تتفاعل مع إينولاز ألفا، ويتم التعبير عن اللبتين من الخلايا البطانية، وزيادة مستوياته في داء بهجت قد ترتبط مع نشاط المرض.
- لوحظ تنشيط الخلايا البطانية وحالة معممة من فرط القابلية للخثار لدى 24 مريضاً بداء بهجت، وكان لديهم إصابة
عينية فعالة والتي تتميز بزيادة متوسطة لمستويات العامل الثامن والحادي عشر (VIII, XI)، ومستضد عامل فون ويلبراند، والريستوسيتين، وIII antithrombin، والفيبرينوجين.
- إن حالة فرط الخثار المعممة يبدو أنها موجودة في كثير من مرضى بهجت، يتم زيادة تشكيل الثرومبين وينقص
انحلال الفيبرين، وقد لوحظ انخفاض البروتين C المفعل (APC) وتركيزات thrombomodulin القابلة للذوبان في بلازما المرضى الذين يعانون من مرض بهجت Thrombomodulin.
- موجود على سطح الخلية البطانية، يربط ثرومبين والركيزة النوعية للثرومبين، وبالتالي يتم التغيير بحيث أنه ينشط
البروتين C بشكل تفضيلي بدلاً من cleaving الفيبرينوجي، البروتين (APC) المتشكل من السطح البطاني هو المثبط الهام للتخثر.
- وفي دراسة أجريت على 39 مريضاً أسبانياً بداء بهجت بدت النتائج بانخفاض تركيز (APC) في البلازما بين
مرضى داء بهجت مقارنة مع الأصحاء، ومستويات أدنى من (APC) لدى المرضى الذين يعانون من مرض بهجت ممن لديهم نوبات من الأنصمام الخثري مقابل من ليس لديهم هذه النوب، وتشير هذه الموجودات إلى أن نقص (APC) المكتسب في مرض بهجت يمكن أن يسهم في خطر التخثر.
- يزداد نشاط صفيحات الدم في المرضى الذين يعانون من داء بهجت، وقد أظهرت الدراسات انخفاض في قابلية تغير
أشكال كريات الدم الحمراء في داء بهجت.
- وُجدت مستويات من منشط البلاسمينوجين في المرضى الذين يعانون من خثار وريدي عميق والذين لديهم داء بهجت
أقل من أولئك الذين لم يكن لديهم داء بهجت، وهذا يشير إلى وجود خلل في انحلال الفبرين في بهجت.
- إن العوامل المؤهبة للتخثر مثل العامل الخامس لايدن، وجين البروثرومبين G20210A لم تتم ملاحظتها في بهجت،
ومع ذلك فإنّ مستويات مثبطات انحلال الفبرين (الثرومبين المنشط) ومثبطات انحلال الفبرين (TAFI) ومثبطات تنشيط البلاسمينوجين-1 (1-PAI) كانت أعلى في مرضى بهجت من الضوابط، ولا سيما في المرضى الذين يعانون من التخثر.
- المرضى الذين يعانون من بهجت لديهم سماكة البطانية وانخفاض قابلية التمدد الشرياني مقارنة مع الضوابط، ويتم
تنشيط الكريات البيض عديدة النوى (PMNs) في مرض بهجت كما يلاحظ ازياد حركة PMN وزيادة مستويات السيتوكينات في الدوران مثل IL-8 وTNF ألفا تؤدي إلى تفعيل PMNs وسطح بطانة.
- والعلامات على سطح الخلية التي تدل على التفعيل مثل CD64 تزداد في المرضى الذين يعانون من المرض الفعال
إلى مستويات مماثلة لتلك التي عند المرضى الذين يعانون من إنتان.
- PMNs تزيد حركيتها وتعزز الالتصاق على الخلايا البطانية، وهي خاصية يرجع سببها إلى زيادة تعبير مستقبلات
سطح الخلية بما في ذلك CD18 ،CD11a، وICAM – 1.
- وما يسهل التصاق العدلات بالبطانة هو التعبير على سطح الخلايا على شكل جزيئات الالتصاق مثل E-selectin،
زيادة E-selectin على سطح اللمعة تساعد في التصاق العدلات وتسهل هجرة العدلات إلى جدار الوعاء المتضرر وما بعده.
- يزداد مستوى ICAM – 1 الذوابة في المصل عند المرضى الذين يعانون من مرض بهجت وتركيزه قد يرتبط مع
نشاط المرض.
- المصل لدى المرضى الذين يعانون من مرض بهجت الفعال قد يشجع على زيادة وجود E-selectin.
- قد يكون بعض من هذا راجعا إلى أضداد ضد البطانة، وتبدي مستويات المصل من E- selectin القابلة للذوبان
ارتفاعاً لدى المرضى من ذوي الداء الفعال غير المعالج ولكن ليس إذا عولج أو كان خامداً فإن هذه المستويات تنخفض.
- وأظهرت دراسة المرضى الذين يعانون من التهاب الأوعية الدموية في شبكية العين مستويات مرتفعة من : E-
selectin الذوابة، ICAM – 1، وانترفيرون بيتا.
- أظهرت الدراسات أن إنتاج هذه المواد يتم بواسطة الخلايا البطانية الوعائية للشبكية، وهذا يمكن أن يثبط بمعالجة
مسبقة بأضداد مستقبلات Toll-like نمط 3.
- بروتين الأكتين ضروري لحركة PMN وقد لوحظ وجود مستويات عالية من الأكتين المشذب مع نهاية N- في
Met-44 في العدلات عند مرضى بهجت؛ قد تم عزل PMN – إيلاستاز المسؤول عن هذا الانقسام، زيادة كمية أنواع الاكسجين التفاعلية تشير للمناعة المتواسطة بالعدلات، انزيمات مسح الجذور الحرة داخلية المنشأ تبدي انخفاضا في داء بهجت، مما يحدث خللا في التوازن المضاد للأكسدة.
- تزداد المستويات المصلية ل (G-CSF) (العامل المحفز لمستعمرة المحببات) والموت المبرمج للعدلات، في
المرضى الذين يعانون من داء بهجت النشط مقارنة مع الضوابط.ذ
- وقد اقترحت علامات نشاط العدلات باعتبارها مؤشرات ممكنة عن نشاط المرض وشدته، وتشمل هذه إيلاستاز
عديدات النوى، الميلوبيروكسيداز البلازما، ومنتجات أكسدة البروتين المتشكلة.
- وقد عززت الوحيدات عند مرضى بهجت النشاط، بواسطة زيادة التمايز والتعبير عن جزيئات الالتصاق
والسيتوكينات، والذي بدوره يؤدي إلى تفعيل العدلات.
الإمراضية في داء بهجت
- تُظهر الفحوص النسيجية المتكررة للأنسجة المشاركة في المرض لدى مرضى بهجت التهاباً في الأوعية الدموية، على
الرغم من أن هذه النتيجة قد لا تكون ظاهرة في جميع الإصابات.
- الآفات الكلاسيكية في بهجت عبارة عن التهاب جدران الأوعية من نمط نخري ساد مفكك للكريات البيض، وخثرات
وريدية مع ارتشاح لمفاوي في الأوردة والشعيرات الدموية والشرايين من جميع الأحجام.
- الارتشاح الخلوي غالباً ذو توزع حول وعائي، العدلات واللمفاويات (T CD4) موجودة في جميع أنحاء المنطقة
ومنطقة ما حول الوعاء.
- وعندما يوجد التهاب أوعية صريح مفكك للكريات البيض قد يكون هناك: تورم بطاني، تسريب للكريات الحمراء،
ونخر فيبريني لجدران الأوعية الدموية، وقد توجد الخثرات في كثير من الأحيان.
- الآفات الجلدية المخاطية تثبت وجود ارتشاح لمفاوي، وترسب للغلوبولينات المناعية والمتممة مع تسييل تنكسي
liquefaction-degeneration عند الوصل الأدمي البشروي بالتشارك مع تشكل نخر وتقرح.
- ويلاحظ في كثير من الأحيان ارتشاح بالعدلات ووحيدات النوى في الآفات الحادة العفوية وأرجية مخالفة للمعتاد تالية
للاختبار.
- الآفات الحطاطية البثرية قد تبدي التهاب أوعية مقيض للكريات البيض مع مستويات ل IgM, IgG, C3، وترسب
الليفين، بما يتفق مع التهاب أوعية بالمعقدات المناعية.
- غالباً ما تكون آفات الجلد البثرية غير عقيمة ويمكن أن تحتوي على المكورات العنقودية الذهبية.
- الحمامى العقدة في داء بهجت تظهر التهاب السبلة الشحمية من نمط فصيصي أو مختلط فصيصي وحاجزي، وأرقام
متغيرة من العدلات، اللمفاويات والخلايا النسيجية، وغالباً ما تظهر التهاب أوعية مقيض للكريات البيض.
- قد تبدي الآفات العينية في داء بهجت ارتشاح الكريات البيض حول الأوعية الدموية، والتهاب انسدادي في جدران
أوعية الشبكية وخثرات، يكون التهاب العنبة الشامل الغير حبيبي مميز أثناء نشاط المرض، قد تتواجد العدلات في الغرفة الأمامية للعين، وكذلك ظهارة القرنية، القزحية والجسم الهدبي، والمشيمية.
- تبدي آفات الجهاز العصبي المركزي في بهجت تجمعاً للمفاويات التائية والوحيدات حول الوعاء، والموت المبرمج
للخلايا العصبية المتضررة، المناطق المعنية تشمل الحبل الشوكي، الدماغ (بما في ذلك الجسر، البصلة، والدماغ المتوسط)، المخيخ، العقد القاعدية، المهاد، المحفظة الداخلية، والمادة البيضاء حول البطينات الدماغية.
- على الرغم من أن تأثر الكلى أمر نادر، ومعتدل عادة عندما يحدث فإن الأنسجة الكلوية تظهر ارتشاح ميزانشيمي،
التهاب كبيبات الكلى التكاثري، وتشكل الأهلة وترسباً للغلوبولينات المناعية والمتممة والمعقدات المناعية في الكبيبات.
المظاهر السريرية وتشخيص مرض بهجت
يتميز مرض بهجت بقلاع فموي متكرر ومظاهر جهازية عديدة من بينها قرحات الأعضاء التناسلية، والإصابة العينية، والآفات الجلدية، وأمراض الجهاز الهضمي والجهاز العصبي، وأمراض الأوعية الدموية، والتهاب المفاصل.
الشكل (5)
تم وصف داء بهجت من قبل أبقراط، ولكن تم توجيه انتباه المجتمع الطبي الحديث إلى داء بهجت من قبل خلوصي بهجت في عام 1937.
ويُعتقد أن معظم المظاهر السريرية لمرض بهجت تعود إلى التهاب الأوعية الدموية، ويتميز المرض بقدرته على إشراك الأوعية الدموية من جميع الأحجام الصغيرة والمتوسطة والكبيرة بما فيها الشرايين والأوردة.
- السمة السريرية المشتركة في المرضى الذين يعانون من مرض بهجت هو وجود تقرحات جلدية مخاطية متكررة ومؤلمة عادة، بينما المظاهر السريرية الأخرى من هذا الاضطراب تكون مختلفة تبعاً لاختلاف المرضى، وتكون شدة المرض أكبر لدى الرجال عموماً.
- كما أن معدلات المراضة والوفيات ترتفع في:
- الإصابة العينية (تظهر لدى ثلثي المرضى).
- إصابة الأوعية الدموية (تظهر لدى ثلث المرضى).
- إصابة الجهاز العصبي المركزي (تظهر لدى 10-20% من المرضى).
- المظاهر الجلدية والمفصلية شائعة بعكس أمراض الكلى والجهاز العصبي المحيطي التي تعد نادرة مقارنة مع التهابات الأوعية الدموية ونورد النسب المئوية لكل إصابة:
- القرحات الفموية 97-100%.
- القرحات التناسلية 80-90%.
- الإصابة الجلدية 80%.
- الإصابة العينية 50%.
- التهاب المفاصل 40-50%.
- التهاب الوريد الخثري 25%.
- الإصابة العصبية 1-15%.
- الإصابة الهضمية 0-25%.
- التهاب البربخ 5%.
والآن سنتحدث عن كل إصابة بنوع من التفصيل:
تقرحات الفم:
معظم المرضى يُظهرون في البداية تقرحات الفم القلاعية المتكررة (يعرف أيضاً باسم آفة القروح)، والتي هي بشكل واضح وتشريحياً مماثلة لقرحات الفم الشائعة والتهاب الفم القلاعي المتكرر (RAS)، ولكن تميل إلى أن تكون أكثر شمولاً ومتعددة في كثير من الأحيان.
الشكل (7) قرحات متعددة في الحنك عند مريض بداء بهجت.
القرحات مميزة بأنها مؤلمة، وفي الحالات الشديدة قد تحد من تناول الطعام، وهي مدورة، وتتراوح في حجمها من بضعة ملليمترات إلى سنتيمترين، والقرحات الصغيرة تكون أقل من 1 سم، أما القرحات الكبيرة تزيد عن 1 سم، أما الأجزاء الخارجية للشفتين لا تشارك بالإصابة.
الشكل (8) قرحة على اللسان لدى مريض داء بهجت.
القرحات الفموية التي تتكرر أكثر من ثلاث مرات في سنة واحدة، تتطلب وجود معايير التشخيص الأخرى لمرض بهجت.
الشكل (9) قرحات في الوجه الداخلي للشفه السفلية عند مريض بداء بهجت.
قد يكون شفاء قرحات الفم عادة عفوياً في غضون 1-3 أسابيع، وذلك في الآفات المتكررة، ولكن بعض المرضى سيكون لديهم هذه القرحات باستمرار.
الشكل (10) إلى اليمين قرحات فموية في اللسان، وإلى اليسار قرحات شفوية.
قرحات الفم عادة ما تكون أول من يأتي وآخر من يغادر في مسيرة المرض، وقد تصبح أقل شيوعاً بعد حوالي 20 سنة من الإصابة، ويمكن أن تكون مظهراً أقل تواتراً لدى مدخني السجائر.
الشكل (11) قرحة شفوية كبيرة في الشفة العليا لدى مريض داء بهجت.
الشكل (12) قرحة فموية في اللثة العليا لدى مريض بداء بهجت.
آفات الجهازالبولي التناسلي:
القرحات التناسلية تحدث لدى أكثر من 75% من المرضى الذين يعانون من داء بهجت، والقرحات تشبه في مظهرها قلاع الفم وعادة ما تكون مؤلمة.
الشكل (13) قرحة تناسلية.
وجود القرحات التناسلية أكثر شيوعاً على الصفن في الرجال، والفرج لدى النساء على الرغم من أن أياً من الأغشية المخاطية قد تصاب هذا.
الشكل (14) قرحة تناسلية على الصفن لدى مصاب بداء بهجت.
الشكل (15) قرحة تناسلية في الفرج لدى مصابة بداء بهجت.
ويكون التكرار عادة أقل تواتراً من قرحات الفم، وتشكّل الندبة يكون متكرر في الآفات التناسلية، إن تندب الصفن الثانوي للتقرحات يكون نادراً مقارنة مع ظروف أخرى لحدوث القرحات التناسلية غير مرض بهجت.
الشكل (16) قرحة تناسلية في الفرج لدى مصابة بداء بهجت.
التهاب البربخ، التهاب البوق، وغيرها من حالات الالتهاب البولي التناسلي أيضاً يمكن أن تحدث في المرضى الذين يعانون من هذه الاضطرابات وعليه فإن التهاب الإحليل هو مظهر غير اعتيادي.
الشكل (17) قرحة تانسلية على القضيب لدى مصاب بداء بهجت.
الشكل (18) قرحة تناسلية على الفرج لدى مصابة بداء بهجت.
الآفات الجلدية:
الآفات الجلدية قد تحدث أيضاً لدى أكثر من 75% من المرضى الذين يعانون من مرض بهجت.
المظاهر الجلدية تختلف، ويمكن أن تشمل الآفات عدّية الشكل، آفات حطاطية حويصلية بثرية، التهاب أجربة كاذب، العقيدات، الحمامى العقدة، التهاب الوريد الخثاري السطحي، آفات تقيح الجلد المواتي، آفات تشبه الحمامي عديدة الأشكال وفرفرية مجسوسة.
الشكل (19) التهاب جريبات شعرية في أعلى الساق لدى مريض بداء بهجت.
الآفات عدية الشكل قد تكون أكثر شيوعاً لدى مرضى الإصابة المفصلية، وهذه الآفات تتكون من حطاطات وبثرات، ويتم تمييزها عن العد الشائع العادي، وتشارك الفلورا المجهرية المميزة مع الآفات الحطاطية البثرية للعد.
إن آفات الجلد البثرية غالباً ما تكون غير عقيمة، ويمكن أن تحتوي على المكورات العنقودية الذهبية.
الشكل (20) آفات حطاطية حويصلية بثرية في الوجه لدى مريض بداء بهجت.
الأرجية تشير إلى استجابة حمامية حطاطية أو بثرية تجاه أذية الجلد الموضعية، وهي تعرف كآفة مثل بثرة أو حطاطة التي تظهر بعد 48 ساعة من وخز الجلد بواسطة إبرة قياس 20 حتى 21.
الشكل (21) يوضح كيفية إجراء اختبار باثرجي pathyrgy.
الشكل (22) يوضح الاستجابة الأرجية لدى إجراء اختبار باثرجي.
الأرجية أقل شيوعاً لدى المرضى في أمريكا الشمالية وشمال أوروبا الذين يعانون من مرض بهجت، وتظهر بنسبة 10-20%، مقارنةً مع المرضى من المناطق الموبوءة وذلك بنسبة 50-75%.
كتوبية الجلد هو استجابة لخدش خفيف في الجلد وقد تكون موجودة في بعض المرضى.
الشكل (23) اختبار باثرجي إيجابي.
الإصابة العينية:
الإصابة العينية تحدث لدى 25-75% من المرضى الذين يعانون من داء بهجت، وفي معظم الحالات قد تتطور إلى العمى إذا لم تعالج.
الشكل (41) يوضح المناطق في العين الأكثر تعرضاً للإصابة في داء بهجت.
التهاب القزحية غالباً ما يكون السمة الغالبة على مرض بهجت، وعادةً تكون الإصابة ثنائية الجانب وعرضية، وتصيب غالباً العنبة بأكملها (التهاب القزحية الشامل).
الشكل (42) التهاب قزحية.
تقيح البيت الأمامي للعين Hypopyon هو التهاب قزحية أمامي شديد مع مواد قيحية في الغرفة الأمامية التي ترى بشكل مميز لدى حوالي 20% من المرضى الذين يعانون من مرض بهجت، هذا وإن كثيراً من مرضى Hypopyon يكون لديهم التهاب الأوعية الدموية في شبكية العين.
الشكل (43) يظهر سوية قيحية في البيت الأمامي للعين.
التهاب القزحية الخلفي والتهاب الأوعية الدموية في شبكية العين وانسداد الأوعية الدموية والتهاب العصب البصري تتطلب معالجة جهازية مثبطة للمناعة، ويمكن أن تضعف الرؤية وتتطور إلى العمى إذا لم يعالج.
التغيّرات الأخرى التي يمكن أن تشاهد تشمل اتساع الأوعية الدموية، الساد الثانوي، والزرق، وفي حوالي 3% من المرضى قد نشاهد تقرح الملتحمة.
إن اتساع الأوعية الدموية يحدث بشكل شائع بسبب الالتهاب، والعلاج المثبّط للمناعة قد يكون مفيداً، لا سيما مع الانترفيرون.
وعليه فإن التهاب الملتحمة، التهاب الصلبة، التهاب ظاهر الصلبة ومتلازمة الجفاف (sicca) غير شائعة في داء بهجت.
في دراسة سابقة ل 880 مريض تركي مصاب بداء بهجت، وكان لديهم التهاب القزحية، كان 68% ذكوراً، ومتوسط سن بداية المرض كان 28 سنة للرجال، و30 سنة بالنسبة للنساء.
كان المرض العيني ثنائي الجانب في 78.1% من المرضى المدروسين، أما التهاب العنبية الشامل كان أكثر الموجودات شيوعاً.
وكان خطر فقدان الرؤية خلال 10 أعوام 30% للرجال و17% للنساء، ولكن التطور كان أفضل في عام 1990 مما كانت عليه في عام 1980.
التهاب العنبة:
التهاب العنبة قد يسبب بعدة أسباب مختلفة والإحالة لأخصائي العينية أمر مهم وضروري.
الإصابة العصبية:
يحدث المرض العصبي في أقل من خُمس المرضى الذين يعانون من مرض بهجت، ويُلاحظ بشكل متكرر لدى الرجال أكثر من النساء.
الآفات المتنية البؤرية ومضاعفات تخثر الأوعية الدموية هي الشذوذات الأكثر شيوعاً، والمظاهر الأخرى قد تشمل التهاب الدماغ أو التهاب السحايا العقيم، والتهاب الأوعية الدموية وظهور التغير في الشخصية والاضطرابات النفسية، والعته يمكن أن يتطور.
الاعتلال العصبي المحيطي ليست سمة شائعة في داء بهجت، على الرغم من أنه قد وجد في مجموعة فرعية من المرضى.
المظاهر العصبية البؤرية تعود إلى آفات في السبيل القشري النخاعي، جذع الدماغ، المادة البيضاء حول البطينات الدماغية والنخاع الشوكي، والعقد القاعدية أما الإصابة المخيخية فهي أمر غير اعتيادي، وعليه فإن الإصابات العصبية تكشف بواسطة التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI).
الإمراضية تعود لتجمع الخلايا اللمفاوية حول الأوردة والارتشاح بالخلايا الالتهابية والتنخّر وفقدان الخلايا العصبية.
وعلى الرغم من أنّ التهاب الأوعية الصريح لا يلاحظ دائما في الآفات المتنية، فإنه في بعض الأحيان يلُاحظ في الأوعية الدماغية الأكبر، بما في ذلك الشرايين أو الأوردة، والتهاب الشرايين قد يؤدي إلى نوبات إقفار، تسلخ، توسع أم الدم ونزف تحت العنكبوتية.
قد تنجم مظاهر إصابة الجهاز العصبي المركزي عن خثرات في الشرايين أو الأوردة بما في ذلك خثار جيوب الجافية، خثرات الأوردة الدماغية قد تترافق مع صداع، وذمة حليمة العصب البصري، وشلل العصب السادس، ارتفاع ضغط السائل الدماغي الشوكي(CSF) وقد لوحظ وجود ارتباط بين خثار جيوب الجافية، وخثار الوريد العميق المحيطي.
المرضى الذين لديهم خثرة وريدية في الجافية أو إصابة أخرى غير متنية هم أقل عرضة لتكرر المرض أو حدوث العجز أو الوفاة المبكرة، وبالمقارنة فإن المرضى الذين يعانون من مرض متني يكون لديهم نتائج أسوأ.
تحليل السائل الدماغي الشوكي (CSF) قد يساعد أيضاً في تحديد التشخيص، في إحدى الدراسات المجراة فإن 90% من المرضى الذين ظهر لديهم ارتفاع في مستويات البروتين في (CSF) أو كثرة خلايا السائل الدماغي الشوكي ظهرت لديهم إصابة عصبية متعددة وعجز تدريجي أو وفاة على الأقل خلال ثلاث سنوات من المتابعة.
وفقط 25- 30% ممن لديه مستويات سوية لبروتين السائل الداغي الشوكي يعانون من إصابة عصبية.
الإصابة الوعائية:
- يُعتقد أن معظم المظاهر السريرية لمرض بهجت تعود إلى التهاب الأوعية الدموية، ومرض بهجت يتميز بقدرته على
إصابة الأوعية الدموية من جميع الأحجام وأيضاً إصابة كل من الشرايين والأوردة.
- إصابة الشرايين الصغيرة أشيع من إصابه الشرايين من الأحجام الأخرى، ولكن المرض قد يتطور أيضاً في الشرايين
المتوسطة والكبيرة كما يظهر بالشكل التالي رقم (73):
- إصابة الأوعية الدموية الكبيرة تحدث في حوالي ثلث المرضى الذين يعانون من مرض بهجت، في هؤلاء المرضى قد
يؤدي الالتهاب حول الأوعية وضمن الأوعية إلى نزف، تضيق، تشكيل أم دم، وتشكيل خثرات في كل من الشرايين والأوردة، والدوالي.
- التطور والتكرار يكون أكثر في هؤلاء المرضى، وتم العثور على علاج مثبط للمناعة لهذا الالتهاب والذي قد يكون
مفيداً، على الرغم من أن المرضى قد يحتاجون أيضاً إلى مداخلة جراحية وعائية.
وتبين الصورتين التاليتين تشكل أم دم رئوية وكيفية علاجها الشكلين (74) و(75):
الشكل (74)
الشكل (75)
- الشرايين الأكثر شيوعاً بالإصابة هي: السباتي، الأبهري، الرئوي، الحرقفي، الفخذي، والشرايين المأبضية، بينما
إصابة الشرايين الدماغية والكلوية تكون غير شائعة.
الشكل (76) دوران جانبي نتيجة انسداد وريد الباب بخثرة مما أدى إلى ارتفاع توتر الباب.
- قد يحدث احتشاء العضلة القلبية الحاد بسبب التهاب الأوعية الدموية في الشريان الإكليلي ولكنها إصابة غير شائعة،
وتصلّب الشرايين لا يبدو أنه يحدث بمعدل متسارع في مرض بهجت، كما هو ملاحظ في أمراض المناعة الذاتية مثل الذئبة الحمامية الجهازية.
- إن مشاركة الشرياني الرئوي هو سمة خاصة، والتعرف عليه في وقت مبكر أمر مهم، فنفث الدم هو العرض الأكثر
شيوعاً، وأمّ دم الشريان الرئوي المتضمنة الفروع الكبيرة القريبة للشرايين الرئوية هي الآفة الوعائية الرئوية الأكثر شيوعاً في بهجت، وتعتبر غير شائعة في أمراض أخرى غير بهجت.
ويمكن لخطأ في تشخيص الصمة الرئوية والمعالجة المضادة للتخثر اللاحقة أن تؤدي إلى نتائج سيئة إذا لم يتم تقدير الالتهابات الكامنة للأوعية الدموية الكبيرة.
- إن إجراء اختبار التهوية _التروية قد يكون مضلل، أما تصوير الشرايين الرئوية يعتبر مشخص، أما الاحتشاء
الرئوي فإنه لايحدث عادة.
- نفث الدم قد يكون نتيجة لنواسير بين الشريان الرئوي والقصبات، وكثيراً ما يتزامن مع انسداد وريدي في مكان آخر.
- خثرات الشريان الرئوي وأمهات الدم مرتبطة مع التهاب الوريد الخثري المحيطي وهي تعرف بمتلازمة
(Hughes-Stovin)، وهذه المتلازمة هي الأكثر شيوعاً وحدوثاً في مرض بهجت، ويمكن أن تمثل جزءاً من طيف المظاهر التي ترى في بهجت.
- الإصابة الوريدية أكثر شيوعاً من الشريانية، وتختلف مظاهر الإصابة الوردية وتتنوع من انسداد الوريد الأجوف
العلوي والسفلي و متلازمة (Budd-Chiari) وخثار جيوب الجافية، وغيرها من آفات الانسداد الوريدي التي يمكن أن تحدث بالإضافة إلى خثار الوريد السطحي والعميق، أما التخثر الوريدي غالباً ما يكون ميزة باكرة لمرض بهجت، والخثرات المتكررة في الأطراف السفلية يمكن أن تؤدي إلى متلازمة ما بعد بالخثرة.
- في إحدى الدراسات التي أجريت على 493 مريض من مرضى داء بهجت:
- عثر على 53 مريضاً مصاب بواحد أو أكثر من خثارات الأوعية الكبيرة.
- 14 مريض من أصل ال 53 مريض لديهم خثار الأوردة الكبدية.
- ثمانية منهم لديهم خثار الوريد الأجوف السفلي.
- اثنين منهم كان لديه خثار في كل من الوريد الأجوف السفلي ووريد الباب.
- وفي دراسة أخرى ل 73 مريض مصابين بداء بهجت، وُجدت زيادة خطر الإصابة بالخثار الوريدي إلى 14 ضعف
مقارنة بالضوابط.
- ولوحظ أن كل من: (الخثارات الوريدية، التهاب الوريد الخثاري، التهاب الجريبات، والتهاب الأوعية الدموية في
شبكية العين) أكثر شيوعاً في الرجال منه في النساء.
- إن المرض الوريدي قد يكون أيضاً أكثر شيوعاً لدى المرضى الذين يكون لديهم اختبار الأرجية المتعددة (إيجابي) أو
لدى المرضى الذين تظهر لديهم إصابة عينية.
- ووجدت دراسة ل 2319 مريضاً تركياً من مرضى بهجت، انتشار إصابة الأوعية الدموية بنسبة 14.3%، وكانت
أكثر شيوعاً عند الذكور.
- تعرض 53.3% من المرضى لخثار وريدي سطحي و29.8% من المرضى لخثار وريدي عميق، و3.6% من
المرضى لإصابة الشرايين.
- والصور التالية تظهر المظاهر الالتهابية في الأوعية الصغيرة تحديداً لدى إجراء تشريح مرضي:
الشكل (77)
الشكل (78)
التهاب المفاصل:
التهاب المفاصل يكون عادةً غير تآكلي، غير متماثل وعادة غير مشوِّه، وهو يحدث في حوالي نصف المرضى الذين يعانون من داء بهجت، وخاصة خلال تفاقم شدة المرض، وأكثر ما يصيب المفاصل المتوسطة والكبيرة، بما في ذلك الركبة، الكاحل، والمعصم، ويكون الالتهاب واضحاً في السائل الزليلي وعينات الخزعة.
الشكل (79) يظهر تورم واحمرار مفصل الكاحل لدى مريض داء بهجت.
في العديد من المرضى يكون التهاب المفاصل متقطع ويدوم 1-3 أسابيع، على الرغم من أن المظاهر قد تكون مستمرة، فعلى سبيل المثال، في دراسة على بعض المرضى اليونانيين كان الالتهاب قليل المفاصل في حوالي ثلثي المرضى، وأحادي المفصل في حوالي الثلث، وعديد المفاصل في أقل من 5%، وقد يحدث التهاب المفصل العجزي الحرقفي، بخاصة في المرضى ذوي HLA-B27.
الإصابة الكلوية:
إن تأثّر الكلى في مرض بهجت هو أقل تواتراً، وغالباً ما يكون أقل حدة مما هو في أنواع أخرى من التهابات الأوعية، والمرضى الذين يعانون من أمراض الكلى لديهم أعراض كالتالي: بيلة بروتينية، بيلة دموية، أو قصور كلوي خفيف، ولكن يمكن أن يتطور إلى فشل كلوي.
وفي دراسة أجريت على 159 مريض من مرضى داء بهجت ممن يعانون من إصابة كلوية كانت النتائج كالتالي:
- 69 مريض يعانون من الداء النشواني الثانوي AA.
- 51 مريض يعانون من التهاب كبيبات الكلى.
- 35 مريض لديهم أمهات دم في الشريان الكلوي.
- 4 مرضى لديهم التهاب كلية خلالي.
من بين المرضى الذين يعانون من التهاب كبيبات الكلى، كان هناك طائفة من الآفات التي تتراوح بين اعتلال الكلية ب IgA إلى التهاب كبيبات الكلى ذو الأهلة.
والمرضى الذين يعانون من الداء النشواني AA عادة يترافق مع المتلازمة الكلوية أو بيلة بروتينية واضحة.
الإصابة القلبية:
الأعراض القلبية غير شائعة في مرض بهجت، والإصابات التي يمكن أن تحدث تشمل: التهاب التامور، التهاب عضلة القلب، التهاب الشرايين التاجية، أم دم الحاجز الأذيني، اضطرابات جهاز التوصيل، اضطرابات النظم البطينية، التهاب الشغاف، تليف شغاف وعضلة القلب، انسدال الصمام التاجي، والقصور الصمامي.
تصلّب الشرايين لا يبدو أنه يحدث بمعدل متسارع كما هو ملاحظ في أمراض المناعة الذاتية مثل الذئبة الحمامية الجهازية.
تقرحات الجهاز الهضمي:
قد يعاني المريض من فقدان الشهية، الغثيان، آلام في البطن أو الإسهال، تقرحات الجهاز الهضمي تحدث في بعض المرضى الذين يعانون من مرض بهجت، كما يمكن أن يحدث انثقاب الأمعاء، وغالباً ما تشاهد تقرحات متفرقة في نهاية الصائم، الدقاق، والكولون الصاعد.
الشكل (80) يظهر تقرحات في الكولون لدى إجراء تنظير كولونات عند مصاب بداء بهجت.
وكثيراً ما تحدث تقرحات الفم في المرضى الذين يعانون من الداء المعوي الالتهابي التي يتم تمييزها عن قلاع الفم لدى مرض بهجت، وبالتالي فإن الداء المعوي الالتهابي يحتاج إلى النظر فيه قبل اتخاذ قرار تشخيص داء بهجت.
الإصابة الرئوية:
وبالإضافة إلى الآفات الوعائية الرئوية، التي نوقشت مسبقاً، فإن الشذوذات الشعاعية التي تم ملاحظتها تشمل: فقدان حجم الرئة، العتامة واضحة المعالم، وظلال عقيدية أو شبكية واضحة، ولكن نادراً ما تكون ذات صلة إمراضية نسيجية.
ومن بين الموجودات الإمراضية المختلفة: الاحتشاء الرئوي، النزف، والالتهابات الرئوية العامة والأيوزينية.
وُجدت موجودات رئوية أخرى في مرضى بهجت وتشمل: الانصباب الجنبي، التهاب الشريان الرئوي أو التهاب وريدي، تضيق القصبات الهوائية، الخراج، أمراض انسداد المسالك الهوائية والتهاب القصبات الهوائية المزمن وتليفها.
الشكل (81) يظهر تضيقاً في القصبة اليسرى لدى مريض داء بهجت.
الشكل (82) يظهر تضيق في القصبة اليمنى لدى مريض داء بهجت.
الحمل:
تم تقييم مرض بهجت في الحمل في عدد قليل من الدراسات، وأفادت دراسة مراقبة حالة 31 مريضة كان لديهن 135 ولادة، ملاحظة الهجوع أكثر من التفاقم خلال وبعد الحمل، والاختلاطات كانت أعلى في مجموعة الدراسة مما هو في مجموعة الشواهد، ولكن نتائج الولدان لا تختلف كثيراً في المجموعتين.
وفي دراسة أخرى شملت 44 حالة حمل عند 28 مريضة من مرضى بهجت لوحظت النتائج التالية:
- حدوث هجوع لدى 52,3 % من حالات الحمل.
- وتفاقم لدى 27.3% من الحالات.
- وبدون تغيرات سريرية لدى 20.4%.
- و3 حالات إجهاض عفوي.
اضطرابات أخرى:
- المرضى الذين يعانون من مرض بهجت يعانون من أعراض بنيوية، وتشمل: الحمى والدعث.
- المشاكل البولية ووظيفة الانتصاب قد تكون بسبب المرض العصبي أو الوعائي.
- قد تحدث إصابة في الأذن الداخلية وتتظاهر ب: الطنين، والصمم، أو الدوخة.
- قد يحدث الداء النشواني.
- ثمة علاقة محتملة مع عسر تصنع النقي.
- المتلازمة الصنعية “داء بهجت الكاذب ” تم وصفها، مع الإصابة المخاطية الجلدية.
- الألم العضلي الليفي (Fibromyalgia co)، يحدث في العديد من مرضى داء بهجت، وكان (Fibromyalgia)
مرتبط بالقلق والاكتئاب ولكن ليس مع نشاط داء بهجت.
التظاهرات الصغرى:
- هي التظاهرات التي لا تشكل تهديداً لحياة المريض ووظيفة العضو المصاب، ومن التظاهرات الصغرى للمرض
التهاب المفاصل والإصابة الجلدية المخاطية.
- نستخدم الكولشسين بجرعة 1- 2 مغ في اليوم لعلاج التهاب المفاصل، القلاع الفموي، القرحات التناسلية والمظاهر
الجلدية الأخرى.
- في حال حدوث الحمامى العقدة والتقيح المواتي للجلد، فإننا قد نلجأ لاستخدام الكورتيكوستروئيدات وكابتات المناعة.
- في المظاهر الصغرى للمرض والغير مستجيبة على الكولشسين قد نلجأ لاستخدام الكورتيكوستروئيدات الجهازية.
- قد تستخدم العلاجات الكابتة للمناعة في الحالات المعندة على العلاج، وفي حال عدم تحمّل الأعراض الجانبية المرافقة
للعلاج بالكورتيكوستروئيدات.
التظاهرات الكبرى:
- التظاهرات الكبرى تحمل تهديداً لوظيفة العضو المصاب وتهديداً لحياة المريض، وتتضمن الإصابة البصرية والإصابة
العصبية المركزية، وكذلك الاختلاطات الناجمة عن إصابة الأوعية الكبيرة والتهاب الوريد الخثري.
- يجب علاج التهاب العنبة الخلفي بموسعات الأوعية منعاً لتشكل النسيج الندبي بين القزحية والعدسة، ونستخدم
السكوبولامين (0.25%) أو السيكلوبينتوليت (1%) لهذا الغرض.
- يشكّل التهاب العنبة الخلفي تهديداً حقيقياً للبصر، لذلك يوصى بعلاج عاجل فور التشخيص، ويجب المشاركة بين
جرعات عالية من الكورتيكوستروئيدات وأحد كابتات المناعة.
- يُوصى بجرعة من الكورتيكوستروئيدات قدرها 1مغ/ كغ في اليوم بشرط ألا تتجاوز الجرعة 80 مغ في اليوم.
- الانفليكسماب أو السيكلوسبورين أو السيكلوفوسفاميد خيارات جيدة من كابتات المناعة ويُفضل الانفليكسماب.
- المظاهر العصبية مثل التهاب الدماغ وإصابة الأوعية متوسطة الحجم والأذيات البؤرية الحشوية، يجب أن تعالج بنفس
أسلوب علاج التهاب العنبة الخلفي.
- الإصابة الشريانية في داء بهجت قد تؤدي إلى أمهات دم في الشرايين المتوسطة والكبيرة الحجم، هذه الاختلاطات قد
تتطلب علاجاً دوائياً وتداخلاً جراحياً.
- التهاب الوريد الخثري الذي يحدث في سياق داء بهجت ينشأ بشكل أساسي عن الالتهاب الحاصل في البطانة الوعائية
وليس عن مشاكل في التخثر، ولذلك يجب علاج الالتهاب الجهازي بالإضافة للعلاج بالمميعات.
تشخيص داء بهجت
- لا توجد اختبارات مخبرية واصمة في مرض بهجت، ونتيجة لذلك يتم التشخيص على أساس النتائج السريرية.
- علامات الالتهاب مثل: ارتفاع المستويات المصلية للمعقدات المناعية في الدوران للبروتين التفاعلي الارتكاسي C،
وسرعة تثفل الكريات الحمراء قد تكون مرتفعة في المرضى الذين يعانون من داء بهجت، لكن هذه النتائج غير محددة.
- وقد وصف عدد من التبدلات الكيميائية الحيوية في بهجت، بدءاً من النتائج الجينية المختلفة لتبدل مستويات
السيتوكينات وملامحها، وفي المستقبل بعض من هذه قد يكون مفيداً في التشخيص، ولكن الخصائص العملية لهذه النتائج في صنع تشخيص بهجت لم تكن محددة بوضوح بما يكفي لتشير إلى أنها يجب أن تقاس في هذا الوقت لأغراض التشخيص.
- وقد وُضعت عدة معايير لتصنيف مرض بهجت، وذلك لتسهيل إجراء مزيد من البحوث والتعليم، ولم توضع لتشخيص
المرض في الأفراد، وقد اقتُرح أن دقتها أفضل في السكان مع معدل انتشار منخفض من المرتفع.
- المعايير القديمة ل (O’Duffy) تتطلب:
- قلاع الفم، بالإضافة إلى اثنين على الأقل من التالية:
- القرحات التناسلية.
- الالتهاب الزليلي.
- التهاب القزحية الخلفي.
- الأرجية المتعددة.
- التهاب السحايا والدماغ، في حالة غياب مرض التهاب الأمعاء أو غيرها من أمراض الكولاجين الوعائية.
- ونشرت معايير دولية جديدة في 1990 :
- وهي تتطلب وجود قلاع الفم المتكرر (ثلاث مرات في عام واحد)، بالإضافة إلى اثنين من التالي في حالة عدم وجود
أمراض جهازية أخرى:
- القلاع التناسلي المتكرر.
- الإصابة العينية بما في ذلك (التهاب القزحية الأمامي أو الخلفي، والخلايا في الجسم الزجاجي عند الفحص بالمصباح
الشقي، أو التهاب الأوعية الدموية في شبكية العين).
- الآفات الجلدية (بما في ذلك الحمامى العقدة، التهاب الأوعية الكاذب، والآفات الحطاطي البثري أو العقيدات عدية
الشكل بما يتفق مع بهجت).
- إيجابية اختبار الأرجية المتعددة (حطاطة 2 ملم أو أكثر في حجم يتطور خلال 24 حتى 48 ساعة بعد الإدخال المائل
مسافة mm5 لإبرة في الجلد قياس 20- 25، عادة تجرى على الساعد.
- تبدو هذه المعايير حساسة نسبياً ومحددة، فعلى سبيل المثال، في تقرير واحد ل 32 مريضاً من مرضى بهجت تم
تشخيصهم سريرياً مع 56 من الضوابط ممن لديهم أمراض روماتيزمية أخرى فكانت الحساسية والنوعية (95-100%) على التوالي داء كرون والتهاب القولون التقرحي وحمى البحر الأبيض المتوسط العائلية تتشارك ببعض المظاهر السريرية مع مرض بهجت.
- المرضى ممن لديهم هذه الاضطرابات بين الضوابط لا تؤدي إلى حساسية مختلفة إلى حد كبير من خصوصية
المعايير.
- قد اقترحت مجموعة أخرى من معايير التصنيف التي تضيف التقرحات اللفائفية، لا تتطلب على الإطلاق وجود
تقرحات الفم، وزيادة الوزن نسبت إلى وجود تقرحات تناسلية الأرجية المتعددة أقل شيوعاً في مرضى أوروبا الشمالية وأمريكا الشمالية.
- وهكذا، فقد اقتُرح أن ميزات أخرى يمكن أن تكون بديلاً عن الأرجية المتعددة في المجتمعات، بما في ذلك التهاب
السحايا والدماغ العقيم، التهاب الأوعية الدماغية، التهاب وريدي متكرر، والتهاب الشرايين، التهاب الغشاء الزليلي المفصلي، أو تقرحات الأمعاء البؤرية.
- كما أن التأخر في التشخيص شائع في المناطق غير المتوطن بها المرض، والتأخر في تشخيص المرض يزيد من
معدل المراضة والوفيات.
التشخيص التفريقي لداء بهجت
يختلف التشخيص التفريقي باختلاف المظاهر السريرية لكل مريض:
قلاع الفم: موجود في جميع المرضى تقريباً بداء بهجت، والتشخيص التفريقي لقرحات الفم المتكررة تشمل:
- الحلأ البسيط، القرحات القلاعية الحميدة، الداء المعوي الالتهابي، ومتلازمة ستيفنز جونسون (Stevens-
Johnson)، وغيرها من الأمراض الروماتيزمية الجهازية مثل الذئبة الحمامية الجهازية.
ويمكن استبعاد الحلأ من التشخيص بواسطة الزرع أو لطاخة تزانك.
- يمكن للأسنان الاصطناعية ومنتجات نظافة الفم أن تسبب تهيج الفم وتقرحه.
- الأدوية مثل الميثوتريكسات يمكن أن تسبب قرحات الفم.
ومن الأسباب الأخرى لقرحات الفم أو التهاب الفم تشمل:
- شبيه الفقاع، الفقاع الشائع، الفقاع الندبي، الحزاز المسطح، وداء IgA الخطي.
- قد تترافق العديد من الاضطرابات الأخرى مع وجود التهاب الأوعية الدموية الجلدية الصغيرة، أمراض العين
الالتهابية، أمراض الجهاز العصبي، أمراض الأوعية الدموية، التهاب المفاصل، أو أمراض جهازية أخرى غير مفسرة. وتشمل هذه الأمراض:
- الذئبة الحمامية، الداء المعوي الالتهابي، ساركوئيد، التهاب المفاصل الارتكاسي، التهاب المفاصل الصدفي، التهاب
الفقار اللاصق، التهاب المفاصل الشبابي، حمى البحر الأبيض المتوسط العائلية وغيرها من متلازمات الحمى الدورية، التهابات الأوعية الأخرى، التصلب المتعدد، والأخماج الجهازية مثل السل وفيروس عوز المناعة البشرية، والزهري، والأورام الخبيثة.
علاج داء بهجت
في مراجعة شاملة لقاعدة بيانات الدراسات المجراة لغاية 1998 هناك 10 دراسات فقط تناسبت مع المعايير المدرجة، فالنتائج الأساسية لتحليل الدراسات أظهرت بعض الشك في فعالية العلاجات الكلاسيكية المتعددة لداء بهجت متضمنة الكولشسين، السيكلوفوسفاميد والكورتيكوستروئيدات للإصابة العينية، والكولشسين للإصابة المفصلية.
التأثيرات الوقائية في الإصابة العينية أثبتت لكلا السيكلوسبورين والازاثيوبرين، والدراسات تضمنت فائدة مهمة للكولشسين في الإصابة المخاطية وقدمت انتي .TNFα كعلاج جديد.
الأدوية المستخدمة حالياً:
الكولشسين:
استُخدم الكولشسين لفترة طويلة في علاج داء بهجت، وخصوصاً في الإصابة الجلدية المخاطية، والدراسات السريرية حول الكولشسين أظهرت نتائج مختلفة ومتفاوتة، وقد ارتبط العلاج بالكولشسين بتخفيض هام لعدد المفاصل المصابة عند جميع المرضى، وأيضاً تخفيف القرحات التناسلية والحمامى العقدة لدى النساء.
الكورتيكوستروئيدات:
هي دعامة العلاج في داء بهجت للمرضى الذين يعانون من مرض إلى حد ما شديد، إن الجرعات المرتفعة تكون مطلوبة في المرض الحاد أو لدى وجود تهديد للفاعلية الحيوية لعضو ما، أما الجرعات المنخفضة تكون ملائمة للمرض الأقل حدة أو المرض الشديد.
وعلى الرغم من أن الخبرة السريرية بداء بهجت والاستنباط من تطبيق العلاجات لدى المرضى بالكورتيكوستروئيدات أظهرت فعاليتها في علاج داء بهجت، إلا أنه لم توجد دراسات كافية لإثبات ذلك، فبعض المعلومات أظهرت أن فعالية الكورتيكوستروئيدات تختلف تبعاً لنظام وطرق إعطاءها.
الأزاثيوبرين:
الازاثيوبرين هو واحد من الأدوية القليلة التي قُيّمت فعاليتها في علاج داء بهجت في دراسات عدة، وفي الدراسة التي سنستعرضها والتي ضمت 73 مريضاً بداء بهجت عولجوا بالكورتيكوستروئيدات وكذلك الازاثيوبرين بجرعة 2.5 مغ/كغ في اليوم، والمتابعة كانت لمدة سنتين، النتائج الأولية لهذه الدراسة كانت كالآتي:
- بين 25 مريض بدون إصابة عينية في بداية الدراسة ظهرت لدى القليل منهم إصابة عينية مع العلاج بالازاثيوبرين
بنسبة واحد لثمانية من المرضى.
- بين 48 مريض لديهم إصابة عينية، ظهر لدى عدد قليل منهم التهاب العنبة الأمامي بنسبة مريض إلى 15 مريض.
- ارتبط العلاج بالازاثيوبرين بتقليل القرحات الفموية والتناسلية والإصابة المفصلية.
- وتمت متابعة 57 من المرضى لمدة ثمانية سنوات (توفي 5 منهم وفُقد 11 آخرين ولم تتم متابعتهم) لوحظ انخفاض
نسبة الإصابة العينية وعلى وجه الخصوص انخفاض تدهور الحدة البصرية والرؤية لدى العلاج بالازاثيوبرين.
السيكلوفوسفاميد:
بجرعة 1 إلى 2.5 مغ/كغ يومياً بإعطاء فموي، أو 1- 0.75 غ مرتان شهرياً حقناً وريدياً، أظهر أنه عقار فعال للإصابة العصبية والوعائية في داء بهجت على الرغم من أن الدراسات التي أثبتت ذلك محدودة وليست ذات نوعية جيدة.
وفي مراجعة شاملة للدراسات المجراة لم يوجد دليل كاف يدعم استخدام السيكلوفوسفاميد في علاج داء بهجت، وخصوصاً الإصابة العينية، وفي دراسة مجراة تمت المقارنة بين إعطاء السيكلوفوسفاميد (1غ حقناً وريدياً مرة واحدة شهرياً) والسيكلوسبورين (5مغ/كغ يومياً) أظهر 23 من المرضى الذين لديهم التهاب عنبة وانخفاض بالحدة البصرية تحسناً خلال ستة أشهر لدى العلاج بالسيكلوسبورين وليس السيكلوفوسفاميد، هذا وقد أظهرت دراسات أخرى قلة فعالية وفائدة السيكلوفوسفاميد في الإصابة العينية.
ومن جهة أخرى هناك دراسات قارنت بين الحقن الوريدي للسيكلوفوسفاميد والحقن الوريدي للمتيل بريدنيزولون من أجل علاج التهاب العنبة، حيث ظهرت فعالية في حقن السيكلوفوسفاميد فقط، وهناك دراسات لاحظت بعض الفائدة للسيكلوفوسفاميد في الإصابة العينية والإصابة العصبية المركزية في داء بهجت.
السيكلوسبورين:
فعالية السيكلوسبورين في علاج داء بهجت تم تقييمها من أجل الإصابة العينية والجلدية المخاطية والمفصلية، حيث أظهر المرضى المعالجون من أجل الإصابة الجلدية المخاطية تحسناً.
عموماً يستخدم السيكلوسبورين بالمشاركة مع الكورتيكوستروئيدات، وفي الحالات الشديدة والمعندة على العلاج يُستخدم السيكلوسبورين مع أحد كابتات المناعة متل الازاثيوبرين.
الكثير من المرضى المعالجين بالسيكلوسبورين حدث لديهم نكس للمرض بعد إيقاف العلاج.
وهذه بعض الملاحظات من دراسات أجريت حول فعالية السيكلوسبورين في الإصابة العينية:
- سيكلوسبورين (5 مغ/كغ يومياً) قورنت بجرعة وحيدة وريدياً من السيكلوفوسفاميد (1000 مغ) في عينة مؤلفة من
23 مريض لديهم التهاب عنبة فعال، شوهد تحسن ملحوظ في الحدة البصرية لدى الفئة المعالجة بالسيكلوسبورين لمدة ستة أشهر كذلك شوهد تحسن ملحوظ في مجموعتين أخريين خلال سنتان.
- قورن السيكلوسبورين بالكورتيكوستروئيدات في عينة مؤلفة من 40 مريض لديهم إصابة عينية تحسنت هذه الإصابة
في العلاج بالسيكلوسبورين بينما لم يظهر تحسن على مستوى الإصابات المفصلية والجلدية المخاطية.
السيكلوسبورين قد يكون أقل فعالية في الإصابة العصبية المركزية، ففي دراسة على 117 مريض بداء بهجت عشرة من المرضى تطورت لديهم إصابة عصبية مركزية وكانوا يُعالجون بالسيكلوسبورين.
إن التأثيرات الجانبية للسيكلوسبورين شائعة، العديد من مرضى داء بهجت الذين عولجوا بالسيكلوسبورين ظهر لديهم ارتفاع بالكرياتنين كان عكوساً لدى إيقاف العلاج بالسيكلوسبورين.
وارتفاع التوتر الشرياني أيضاً شائع لدى العلاج بالسيكلوسبورين، السمية العصبية كذلك شائعة، وقد يكون من الصعب تمييزها عن الإصابة العصبية التي قد تحدث في سياق المرض.
التاكروليموس وهو دواء كابت للمناعة، مشابه للسيكلوسبورين لديه نفس التأثيرات الجانبية للسيكلوسبورين، ولكن أظهر بعض المرضى تحمّل أفضل للتاكروليموس من السيكلوسبورين.
Anti TNF ألفا:
هو عقار يمنع تأثيرات العامل المنخر للورم، وقد يحسّن فعالية داء بهجت، فقد لوحظت نتائج جيدة لدى العلاج بالانفيلكسماب واتانيرسيبت وهناك دلائل على أن الانفليكسماب أكثر فعالية.
والعديد من الدراسات أظهرت فعالية الانفليكسماب في علاج الإصابة العينية في داء بهجت وأعراض أخرى مرافقة، والموجودات كانت كالتالي:
- 13 مريض عولجوا بجرعة 5- 10 مغ/كغ حقناً وريدياً أربع مرات خلال الأسبوع، لوحظ لديهم نقص في حدوث
التهاب العنبة خلال 14 أسبوع من المعالجة.
- في دراسة مفتوحة على مرضى داء بهجت أُعطي مرضى لديهم إصابة عينية ناكسة جرعة وحيدة من الانفليكسماب
(5مغ/كغ حقناً وريدياً) مع الاستمرار بمعالجتهم السابقة، فظهر لدى معظم المرضى استجابة سريعة وتحسنَ أغلبهم في اليوم 28 من بدء العلاج، حيث شُفي التهاب الشبكية والتهاب الزجاجي بنسبة 100%، وشُفي التهاب أوعية الشبكية بنسبة 94%، أما وذمة العصب البصري فقد تحسنت بنسبة 90%، والحدة البصرية فقد كان تحسنها بنسبة 100%.
بعد ذلك أُعطي 15 مريض جرعات من الانفليكسماب في الاسابيع 4،8،16،24 وقد حدث هجوع تام لدى 60% منهم، وثلاثة من المرضى لديهم التهاب شبكية استجابو لجرعة إضافية لاحقة كل 6 أسابيع، أما الحدة البصرية فقد تحسنت تماماً.
- في دراستين منفصلتين، 11 مريض لديهم التهاب عنبة مهدد للبصر عولجوا بجرعة وحيدة من الانفليكسماب حقناً
وريدياً، وجميع المرضى حدثت لديهم استجابة سريعة لهذا العلاج وظهر هجوع في الالتهاب العيني خلال 24 ساعة وحدث خمود تام خلال سبعة أيام، وفي الدراسة الأخرى تحسّنت الإصابة التناسلية والتهاب الغشاء الزليلي والتهاب الوريد الخثري والإصابة الهضمية.
الاتانرسبت:
قد يحسّن الاتانرسبت الإصابة المخاطية والجلدية في داء بهجت، هذه النتيجة لوحظت في دراسة أجريت على 40 مريض لديهم إصابة جلدية مخاطية مع/ أو بدون إصابة مفصلية، وذلك بجرعة (25 مغ تحت الجلد مرتان في الأسبوع) لمدة أربعة أسابيع، والنتائج كانت كالآتي:
- أغلب المرضى بقوا بدون قرحات فموية، وذلك بنسبة 45%.
- أغلب المرضى بقوا بدون إصابة جلدية عقدية، وذلك بنسبة 85%.
والدراسة لم تقم بالتطرق إلى تأثيرالانتراسبت في مظاهر أكثر أهمية للمرض مثل الإصابة العصبية والتهاب العنبة.
الانترفيرون الفا:
الانترفيرون الفا 2 أو الانترفيرون 2 بي (غالباً بجرعة 3- 9 مليون وحدة، ثلاث مرات أسبوعياً) كانت مفيدة للإصابة المخاطية الجلدية، العينية، المفصلية والعصبية.
وفي دراسة أجريت على 338 مريض عولجوا بالانترفيرون ألفا 2 أو ألفا 2 بي، النتائج الأولية كانت كالتالي:
- شوهدت استجابة جزئية أو كاملة لدى 86% من المرضى الذين لديهم إصابة جلدية مخاطية، و94% من المرضى
الذين لديهم التهاب عنبة، والجرعات الأعلى من الانترفيرون كانت أكثر فعالية وأحدثت هجوعاً أطول.
- أظهر المصابين بالتهاب العنبة استجابة أفضل على الانترفيرون من كابتات المناعة الأخرى، وحدثت لديهم هوادة
أطول.
- المشاركة بين الانترفيرون والكورتيكوستروئيدات وأدوية أخرى شائعة، لكن من الصعب نسب التحسن الحادث
للانترفيرون وحده في هكذا مشاركة.
- النكس غالباً يحدث بعد إيقاف المعالجة بالانترفيرون، والسمية غالباً تتضمن أعراض شبيهة بالانفلونزا.
وفي دراسة أجريت على عينة مؤلفة من 50 مريض، شوهدت فائدة للانترفيرون ألفا 2 في علاج الإصابة الجلدية المخاطية والإصابة المفصلية، حيث تناقصت بشكل ملحوظ مدة ظهور القرحات الفموية وخفّ الألم المرافق لها وتناقصت كذلك القرحات التناسلية والإصابات الحطاطية البثرية، أيضاً فقد لوحظ تناقص في حدوث الحمامى العقدة والتهاب الوريد الخثري والتهاب المفاصل.
ومن بين 23 مريض عولجوا بالانترفيرون ألفا 2 استجاب 15 مريض منهم لهذه المعالجة (مريضان باستجابة كاملة و13 باستجابة جزئية)، وهكذا يبدو أن الانترفيرون ألفا 2 فعال في علاج داء بهجت، وخصوصاً الإصابة الجلدية المخاطية.
أما الدراسات الأخرى أيضاً فإنها تدعم فائدة الانترفيرون ألفا 2 لدى المرضى الذين لديهم إصابة عينية، حيث أنه في دراسة شملت 9 مرضى (15 عين مصابة في الدراسة) لديهم التهاب شبكية والتهاب عنبة، عولج المرضى بالانترفيرون ألفا 2 وتوبع المرضى لمدة 69 شهر، ثمانية من تسع مرضى كانوا قادرين على قطع المعالجة بسبب التحسن الحاصل، والحدة البصرية تحسنت في عشر عيون ولم تتغير في خمسة منها.
وفي دراسة أخرى أُجريت على 50 مريض لديهم التهاب عنبة معند على العلاج، استُخدم الانترفيرون ألفا 2 بجرعة 6 مليون وحدة يومياً لمدة 14 يوم، بالمشاركة مع جرعة عالية من الكورتيكوستروئيدات كانت النتائج كالتالي:
- 92% من المرضى أظهروا تحسناً خلال مدة شهر من بدء العلاج بالانترفيرون ألفا 2.
- فعالية المرض أنخفضت خلال سنة من المعالجة.
- 17 مريض (33% من العينة) توقفوا عن أخذ العلاج بسبب هجوع المرض، ولكن المرضى الآخرين استمروا
بجرعة 3 مليون وحدة ثلاث مرات أسبوعياً، والقرحات التناسلية والإصابة المفصلية والأذية الجلدية استجابت بشكل أفضل أكثر من القلاع الفموي.
الميكوفينولات موفتيل:
الدراسة التي أجريت على الميكوفينولات موفتيل وتأثيرها على الإصابة الجلدية المخاطية انتهت إلى قلة فعاليته.
التاليدوميد:
أُجريت دراسة شملت 96 مريضاً وأعطي خلالها التاليدوميد بثلاث مجموعات علاجية مختلفة:
300 مغ باليوم، 100 مغ باليوم وجرعة ارضائية صغيرة، المجموعات تمت متابعتها لمدة 24 أسبوع وكانت النتائج كالتالي:
- استجابة كاملة حدثت لدى 2 من أصل 32 مريض عولجوا بجرعة 100 مغ باليوم، ولدى 5 من أصل 31 عولجوا
بجرعة 300 مغ باليوم، ولم تحدث استجابة لدى المعالجين بالجرعة الصغيرة.
- التأثير الكابت للتاليدوميد بدا واضحاً خلال أربعة أسابيع في القرحات الفموية وخلال ثمانية أسابيع في القرحات التناسلية والأذيات الجريبة الجلدية.
- تأثير التاليدوميد بدا واضحاً أيضاً خلال المعالجة به، ولكنه سرعان ما انعدم حين إيقاف إعطائه.
في كلا الجرعتين المعطاتين في الدراسة ظهرت زيادة في حدوث الحمامى العقدة خلال الأسابيع الثمانية الأولى، بالإضافة إلى تطور اعتلال أعصاب عديد لدى أربع مرضى عولجوا بالتاليدوميد.
بالنهاية فإن التأثير العلاجي للتاليدوميد في داء بهجت ممتاز، إلا أن بعض المرضى المعالجين بالتاليدوميد تسوء حالتهم وبعض مظاهر المرض مثل الحمامى العقدة تسوء.
على الرغم من فوائده، فإن الحصول على التاليدوميد صعب نوعاً ما، ويوجد كعقار لأغراض بحثية فقط، هذا ويحمل العلاج به مخاطر عصبية، ويبقى التاليدوميد خياراً في المرض المعند على الأدوية الأخرى المستخدمة، ويجب أن تتبع المريضات اللواتي تتلقين علاج بالتاليدوميد وسائل منع حمل صارمة.
العلاج بحسب العضو المصاب:
داء بهجت مرض متقلب ويتضمن مظاهر مختلفة للمرض ومدى واسع للشدة:
- المظاهر الصغرى للمرض والتي تتدخل بشكل ملحوظ في نوعية حياة المريض، إلا أنها غير مهددة لوظائف الأعضاء
وحيويتها، أمثلة على هذه المظاهر الصغرى: الإصابة المفصلية والإصابة الجلدية المخاطية.
- المظاهر الرئيسية والكبرى للمرض قد تحدث تهديداً لأعضاء مهمة في الجسم واضطراباً في وظيفتها، وهذه المظاهر
تتضمن الإصابة البصرية والإصابة العصبية، بالإضافة للاختلاطات الحادثة من جراء إصابة الأوعية الرئيسية والصمات الوريدية.
وهذه نظريات حول علاج كل مظهر من المظاهر المرضية في داء بهجت، تُدرس تباعاً والمظاهر المدروسة هي كالتالي:
- التهاب المفاصل.
- الإصابة الجلدية المخاطية.
- الإصابة العينية.
- الإصابة العصبية.
- الإصابة الهضمية.
- الإصابة الكلوية.
- إصابة الأوعية الكبيرة.
- الحوادث الصمية الوريدية.
التهاب المفاصل:
إن صفة التهاب المفاصل المحدث في داء بهجت هو أنه غير مشوه، وغالباً يكون الالتهاب المفصلي مصحوباً مع مظاهر أخرى للمرض وهي التي تحدد كثافة العلاج المتبع.
الكولشسين:
الدراسات بينت أن الكولشسين فعال في التهاب المفاصل الحاصل في داء بهجت، الجرعات المستخدمة في الدراسات كانت من 1-2 مغ يومياً.
مضادات الالتهاب اللاستيروئيدية:
الأذيات المفصلية الأخرى قد تكون مستجيبة على مضادات الالتهاب اللاستروئيدية، ولا يوجد إجماع بين الخبراء على تفضيل مضادات الالتهاب في هذه الإصابة.
الكورتيكوستروئيدات:
الشكاوى المفصلية الغير مستجيبة على الكولشسين قد تستجيب لجرعات منخفضة من الكورتيكوستروئيدات، مع محاولة إبقاء الجرعة المستخدمة بالحد الأدنى للجرعة الفعالة، البريدنيزون (10مغ يومياً) هو بداية ملائمة لعلاج التهاب المفاصل المرافق لداء بهجت، لكن إذا دعت الحاجة للاستمرار بهذا العلاج فإن الجرعة المستخدمة تكون 5 مغ يومياً.
الأدوية الكابتة للمناعة:
مثل الانترفيرون ألفا والانفلكسيماب قد تكون فعالة في التهاب المفاصل الحاصل في داء بهجت، وإنّ هذه الأدوية نادراً ما توصف لعلاج التهاب المفاصل وحده، وفي العموم فإن هذه الأدوية عندما تستخدم فإنها تشارك مع الكورتيكوستروئيدات وتستخدم لعلاج المظاهر الأكبر والأهم من داء بهجت.
الإصابة الجلدية المخاطية:
تضم الإصابة الجلدية المخاطية القلاع الفموي والقرحات التناسلية التي تظهر بالتزامن مع القلاع الفموي، بالإضافة لمظاهر جلدية مختلفة مثل الأذيات العدية الشكل والحمامى العقدة والتقيح المواتي للجلد، هذا وإن القلاع الفموي والقرحات التناسلية تكون غير مستجيبة على العلاج الموضعي وتتطلب علاجاً جهازياً.
- القرحات الفموية والتناسلية:
العلاجات الموضعية:
المسكنات الموضعية غير فعالة عادةً في القرحات الناجمة عن داء بهجت، بينما قد تخفف الكورتيكوستروئيدات الموضعية الألم المرافق لهذه القرحا، ولعلاج القلاع الفموي نقترح استخدام الترياميكنولون اسيتونايد كمرهم، ويجب أن تطبق من ثلاث مرات إلى أربع يومياً، وتستخدم إلى أن يخف الألم المرافق، كما أن السوكرالفيت الموضعي (1غ/ 5مل) بشكل غسول فموي أربع مرات يومياً يخفف الألم.
الكولشسين:
المعلومات حول مدى فعالية الكولشسين في علاج القرحات الفموية مختلف، بعض المرضى يبدو لديهم عدم تحمل هضمي للكولشسين عند تناولهم له بجرعة أكثر من 1.5 مغ في اليوم.
الكورتيكوستروئيدات الجهازية:
يجب استخدام البريدنيزون عندما تتواجد قرحات فموية وتناسلية معندة على العلاج الموضعي بالكورتيكوستروئيدات أو الكولشسين أو عندما تظهر لدينا مظاهر مختلفة للمرض، ففي الإصابة الجلدية المخاطية المعزولة إن الجرعة المثالية للبدء هي 15 مغ في اليوم، مع تخفيض هذه الجرعة إلى 10 مغ في اليوم بعد مرور أسبوع واحد فقط، وقطع البريدنيزون كلياً بعد مدة أسبوعين إلى ثلاثة على افتراض أن القرحات الفموية سوف تزول خلال هذه الفترة.
والمرضى الذين يحدث لديهم قلاع فموي ناكس يحتاجون لمدة علاج أطول مع جرعة منخفضة من البريدنيزون (5 مغ في اليوم).
الأدوية الكابتة للمناعة:
يجب استخدام الأدوية الكابتة للمناعة عندما تتطلب السيطرة على القرحات الفموية والتناسلية جرعات من البريدنيزون أكثر من 10 مغ في اليوم، أو عندما لا يحتمل المريض التأثيرات الجانبية للبريدنزون، والخيارات في هذه الحالات هي كالتالي مع أفضلية الترتيب:
الأزاثيوبرين:
2.5 مغ/ كغ في اليوم تحسّن القلاع الفموي والقرحات التناسلية.
Anti TNF ألفا:
أظهرت فائدتها في علاج الإصابة الجلدية المخاطية وذلك في عدة دراسات مجراة.
السيكلوسبورين:
بجرعة 10 مغ /كغ في اليوم.
الانترفيرون ألفا:
قد تخفض من نكس القلاع الفموي والقرحات التناسلية.
التاليدوميد:
نوقشت فعالية التالدوميد سابقاً هنا، هذا ويجب الإشارة إلى أن استخدام التاليدوميد غير شائع في الممارسة العملية.
- المظاهر الجلدية الأخرى:
باستثناء الحمامى العقدة والتقيح المواتي للجلد، فإن المظاهر الجلدية الأخرى والتي تضم الاندفعات العدية الشكل والحطاطية البثرية والعقد والتهاب الوريد الخثري السطحي والفرفريا المجسوسة تكون مستجيبة للعلاجات التي سبق ذكرها وخصوصاً الكولشسين وبشكل أقل الكورتيكوستروئيدات.
إن النظرية المعروفة لدى علاج المظاهر الجلدية المرافقة لداء بهجت هو البدء بالكولشسين بجرعة 1- 2 مغ / كغ في اليوم، وفي الحالات المعندة يستخدم البريدنيزون بجرعة 40 مغ في اليوم، أما البريدنيزون بجرعة 5- 10 مغ / كغ، تكون كافية للسيطرة على الإصابة الجلدية في داء بهجت.
- الحمامى العقدة والتقيح المواتي:
بالمقارنة مع الحمامى العقدة التي تحدث في الساركوئيد وأمراض الأمعاء الالتهابية والأمراض الجهازية الالتهابية الأخرى فإن الحمامى العقدة التي تحدث في داء بهجت تعكس التهاب في الأوعية المتوسطة، ويجب استخدام الكورتيكوستروئيدات وكابتات المناعة الأخرى لدى ظهور الحمامى العقدة.
والتأكد من أن الحمامى العقدة تعكس التهاب في الأوعية المتوسطة يتم بالخزعة أو عند حدوث تقرح في الحمامى، وفي هذه الحالة يجب مشاركة الكورتيكوستروئيدات مع أحد كابتات المناعة، ونقترح مشاركة البريدنيزون بجرعة ( 40- 60 مغ فموياً يومياً) مع الازاثيوبرين (50 مغ فموياً يومياً)
جرعة البريدنيزون المعطاة تبقى في حدها الأدنى لمدة شهر، وجرعة الازاثيوبرين تُرفع حسب تحمّل المريض خلال الأشهر الأربع أو الست القادمة، لنصل إلى جرعة مقدارها 2.5 مغ/كغ يومياً.
الإصابة العينية:
الأذيات العينية تُعالج تبعاً لشدتها، وأشيع أذيتين عينيتين هما التهاب العنبة الأمامي والخلفي للعين، هذا وتختلف النتائج العلاجية لكليهما، وعليه فإن حدوث التهاب العنبة الخلفي المعزول نادر في داء بهجت، والسيناريو السريري الأكثر شيوعاً هو التهاب كِلا البيتين الأمامي والخلفي.
هذا وإن التهاب العنبة لا يمكن تشخصيه بشكل موثوق بدون استخدام المصباح الشقي، وعليه فإنه من الملائم إحالة مريض بهجت المصاب بالتهاب عنبة إلى أخصائي بطب العيون.
التهاب العنبة الأمامي:
غالباً يُعالج التهاب العنبة الأمامي الحادث في سياق داء بهجت بالستيروئيدات الموضعية وقطرات موسّعة للحدقة مثل السكوبولامين (0.25%) أو السيكلوبينتوليت (1%)، وهذه القطرات الموسعة للحدقة تخفف الألم بتأثيرها على عضلات الحدقة.
وإن التأخر باستخدام القطرات الموسعة قد يؤدي إلى تشوه حدقي بسبب تشكل نسيج ندبي بين القزحية والعدسة، وقد نحتاج لعلاج إضافي بالستيروئيدات الجهازية لدى المرضى المعالجين بالستيروئيدات الموضعية، على افتراض أنه لا توجد أعضاء أخرى مصابة والتي في حين إصابتها يتطلب الأمر جرعات أعلى من الستيروئيدات، فإن الجرعة المستخدمة في غير ذلك والموصى بها من البريدنيزون هي 40 مغ باليوم فموياً، وقد نوقف البريدنيزون بعد شهر من المعالجة على افتراض حدوث الشفاء التام.
التهاب العنبة الخلفي:
يشكل التهاب العنبة الخلفي في داء بهجت تهديداً حقيقياً للقدرة البصرية، ويتطلب الأمر علاجاً سريعاً بكابتات المناعة مع مشاركة الكورتيكوستروئيدات بجرعات عالية.
الكورتيكوستروئيدات:
تخفّف الجهازية منها من حدة الالتهاب، ولكن قد تكون أفضل مع مشاركة أحد كابتات المناعة، واعتماداً على شدة المرض فإننا غالباً نستخدم البريدنيزون (1مغ/ كغ باليوم) لمدة شهر، وقد نعطي الميتيل بريدنيزلون حقناً وريدياً بجرعة (1غ / اليوم) لمدة ثلاثة أيام في حال وجود تهديد للقدرة البصرية، وغالباً تشارك الكورتيكوستروئيدات مع أحد الأدوية الأخرى، وفي العموم الازاثيوبرين.
كابتات المناعة:
قد نستخدم الازاثيوبرين أو الانفليكسماب أو السيكلوسبورين، وغالباً يُفضل الأزاثيوبرين.
ففي دراسات مسبقة أنقص الازاثيوبرين من خطورة التهاب العنبة، وخفف من نكسه وحافظ على القدرة البصرية لدى المرضى، الجرعة الموصى بها هي 2.5 مغ/كغ في اليوم.
الإصابة المعندة على العلاج:
المرضى الذين لا تحدث لديهم استجابة كافية للعلاج أو من لديهم إصابة شديدة نضيف أنتي تي إن أف، وغالباً الانفليكسماب، فالإصابة العينية الشديدة تعرف في حال إصابة الشبكية مثل التهاب أوعية الشبكية، هذا ويستخدم الانفليكسماب مع أحد كابتات المناعة الأخرى مثل الأزاثيوبرين.
السيكلوسبورين بجرعة 2- 5 مغ/ كغ في اليوم تكون فعالة أيضاً في التهاب العنبة الخلفي الذي يحدث في داء بهجت ويستخدم بالمشاركة مع الكورتيكوستروئيدات والأزاثيوبرين ويستخدم السيكلوسبورين كبديل عن الانفلكسماب.
مدة العلاج:
بعض أشكال العلاجات الكابتة للمناعة تستمر لمدة 18- 24 شهر في المرضى المصابين بالتهاب العنبة الخلفي تبعاً للاستجابة السريرية وشدة المرض، وبعض المرضى قد يحتاجون لواحد أو أكثر من الأدوية الكابتة للمناعة لإحداث هجوع للمرض، في بعض الدراسات بدا أنّ 50% من المرضى قادرين على قطع العلاج الكابت للمناعة دون حدوث نكس للإصابة العينية.
في المرضى المعندين على العلاجات التي ذكرت سابقاً قد نستخدم الانترفيرون ألفا 2، ولكن يجب الانتباه إلى إمكانية حدوث قلة الكريات البيض لدى مشاركة الانترفيرون ألفا 2 مع الأزاثيوبرين.
الإصابة العصبية:
قد تحدث أذيات بؤرية حشوية والتهاب دماغ، وقد تصاب الأوعية المتوسطة الحجم، وهذه المظاهر المرضية جميعها مهددة للحياة ويجب أن تتم معالجتها بنفس أسلوب علاج التهاب العنبة الخلفي.
التهاب السحايا العقيم قد يحدث بشكل متقطع لدى مرضى داء بهجت ومعظم هذه الحالات تستجيب بشكل سريع لجرعات عالية من الكورتيكوستروئيدات (1مغ/كغ في اليوم كحد أدنى، وقد تصل إلى 80 مغ في اليوم كحد أعلى)، وقد نوقف المعالجة بالبريدنيزون بعد شهر، إن حدوث التهاب سحايا عقيم بشكل متكرر يتطلب علاجاً لفترة طويلة بكابتات المناعة، ويقترح الازاثيوبرين في هذه الحالات.
الإصابة الهضمية:
قد تحدث قرحات في نهاية اللفائفي والأعور والكولون الصاعد، ظهور الإصابة الهضمية في داء بهجت يتطلب علاجاً بالكورتيكوستيروئيدات.
ولعلاج القرحات الهضمية المرافقة لداء بهجت تقترح التالي:
الكورتيكوستروئيدات + الازاثيوبرين:
قرار البدء بالمعالجة بالبريدنيزون يجب أن يتم باستشارة أخصائي الأمراض الهضمية الذي بدوره يتمكن من تحديد شدة الإصابة.
والجرعة المثالية للبدء في الإصابة الهضمية المرافقة لداء بهجت من البريدنيزون هي 0.5- 10 مغ/ كغ في اليوم، وتستخدم هذه الجرعة لمدة شهر لحين تحسن الأعراض، ثم تخفف إلى 10 مغ في اليوم في الشهرين أو الثلات القادمات.
الازاثيوبرين يستخدم بجرعة 2.5 مغ /كغ في اليوم ويستخدم لفترة لا تقل عن ستة أشهر.
الانفليكسماب:
أشارات معظم التقارير إلى فعالية العلاج بالانفليكسماب في علاج الإصابة الهضمية، ويوصى بجرعة قدرها 3- 5 مغ /كغ لمدة 6 أسابيع تتبع بجرعة 5 مغ /كغ كل 8 أسابيع.
الإصابة الكلوية:
تظهر الإصابة الكلوية لدى 10% من المرضى، وتتمثل ببيلة بروتينية وبيلة دموية، أما المشاكل الكلوية الأكثر شدة فهي نادرة، علاج المشاكل الكلوية يتفاوت بحسب الأذية الحاصلة، وقد يكون العلاج جزءاً من علاج مظاهر أخرى للمرض المرضى الذين يعانون من التهاب كلية معتدل (بيلة دموية أو بيلة بروتينية < 500 إلى 1000 مغ في اليوم) نكتفي بمراقبتهم، معظم المرضى الذين يعانون من بيلة بروتينية يجب أن يُعالجوا بمثبطات الأنزيم المحول للأنجيوتنسين و/ أو حاصرات مستقبلات الانجيوتنسين 2.
إصابة الأوعية الكبيرة:
إصابة الشرايين في داء بهجت غير شائعة، لكن في حين حدوثها فإنها تؤدي إلى توسعات وأمهات دم في الشرايين المتوسطة والكبيرة الحجم، في دراسة أجريت على 159 مريض لديهم إصابة كلوية وُجد لدى 35 منهم إصابة كلوية وعائية، وغالباً أم دم في الشريان الكلوي مما تطلب علاجاً دوائياً وجراحياً.
ويُستخدم كعلاج دوائي جرعات عالية من الكورتيكوستروئيدات بمشاركة أحد كابتات المناعة المختلفة، هذا ويُفضل إرجاء العلاج الجراحي أو التصوير الوعائي الظليل لحين هجوع المرض.
أُجريت دراسة شملت 25 مريض بداء بهجت لديهم إصابة وعائية، كان لدى 7 منهم انسداد وعائي، 3 مرضى لديهم أم دم، و15 لديهم انسداد وأم دم، وكانت النتائج كالتالي:
- لم تحسّن الجرعات العالية من الكورتيكوستروئيدات من المرض الانسدادي الوعائي.
- الإنذار أسوأ في أم الدم منه في الداء الانسدادي وتسببت أم الدم بالوفاة لدى 5 مرضى.
- الإصلاح الجراحي كان ضرورياً لإيقاف تمزق أم الدم، وتطلب الأمر علاجاً بكابتات المناعة بعد العملية لمنع النكس.
- أظهرت التجارب فعالية المشاركة بين الكورتيكوستروئيدات وكابتات المناعة، وذلك بشكل أفضل من استخدام
الكورتيكوستروئيدات لوحدها.
- المعالجة المميعة للدم أظهرت نجاحاً في عدة حالات.
التهاب الوريد الخثري:
يحدث بسبب الالتهاب الحاصل في البطانة الوعائية، مما يؤدي إلى حدوث خثرات، وللحد من حدوث التهاب الوريد الخثري يجب السيطرة على الالتهاب الجهازي الذي يحدث في داء بهجت، ويجب علاج التهاب الوريد الخثري إن حدث بالممعيات، ومن اختلاطات التهاب الوريد الخثري الحوادث الوعائية الدماغية والصمة الرئوية، وكلاهما قد يحدثان في التهاب الوريد الخثري في سياق داء بهجت.
وعليه فإن المعالجة تتضمن السيطرة على الالتهاب الجهازي ومعالجة بالمميعات (غالباً الوارفرين) وأحياناً قد تستخدم حالات الخثرة.
وقد يحدث الصرع أو ارتفاع التوتر في القحف في سياق حادث وعائي دماغي.
الخلاصة في علاج داء بهجت:
- الكورتيكوستروئيدات هي حجر الزاوية في علاج داء بهجت واختلاطاته.ظ
- بعض الأدوية الأخرى التي تم استعراضها سابقاً مثل الانترفيرون ألفا والتاليدوميد هي نادرة الاستعمال في الممارسة
العملية، بسبب عدم تحملهم من قبل المرضى وإمكانية حدوث السمية.
- داء بهجت هو مرض متقلب، ويتضمن مظاهر جهازية متعددة، الأعضاء الأكثر إصابة هي الجلد، المفاصل، الجملة
العصبية المركزية والأوعية الكبيرة سواء الشرياينة أو الوريدية، ومن النادر إصابة الجهاز الهضمي والكليتين.
- العلاج المستخدم يعتمد على شدة المرض وتظاهراته، والتظاهرات المرضية لداء بهجت تقسم إلى تظاهرات كبرى
وتظاهرات صغرى.
إنذار داء بهجت
- مرض بهجت يتميز بالتفاقم والهجوع، ويبدو أن المرض أكثر حدة في المرضى الشباب، الذكور، والشرق الأوسط أو
الشرق الأقصى.
- معظم معدلات المراضة والوفيات تأتي من الإصابات العصبية، العينية، وإصابات الشرايين أو الأوردة الكبيرة (مسببة
أمرضاً رئوية، نزف معدي معوي، انثقاب أمعاء، متلازمة الوريد الأجوف العلوي أو السفلي، والأمراض الوعائية الدماغية).
- أمراض المخاطية الجلدية والمفصلية والعينية غالباً ما تكون في أسوأ حالاتها في السنوات الأولى من المرض، ولكن
إصابة الجهاز العصبي المركزي والأوعية الدموية الكبيرة، إذا ما تطورت عادة ما تشتد في وقت لاحق ومتأخر من مسار المرض.
- على الرغم من أن نشاط المرض قد يتراجع مع مرور السنين، فإن سعة المرض قد ترتفع بسبب الأثر التراكمي
للتخرب العصبي أو العيني أو في الأوعية الدموية.
- وقد ارتبطت سابقاً أمهات دم الشريان الرئوي ونفث الدم المتعلق به بالإنذار السيء جداً، ولكن يبدو أن معدلات البقاء
على قيد الحياة قد تحسنت ربما كنتيجة للتعرف الباكر والعلاج باستخدام الكورتيكوستروئيدات وغيرها من الأدوية المثبطة للمناعة.
- و في دراسة أجريت على 26 مريض بداء بهجت في مركز طبي في تركيا كانت النتائج كالتالي:
البقيا لمدة خمس سنوات لدى 80% من المرضى الذين لديهم من مرض بهجت مع أم دم الشريان الرئوي الذي تم تشخيصه وعلاجه في عام 1992 أو في وقت لاحق مقابل 40% عند 24 مريضاً الذين تم تشخيصهم قبل ذلك العام.
- الآفات العينية والعصبية قد تتحسن مع العلاج المثبط للمناعة، ولكن غالباً ما تكون غير عكوسة تماماً وبدون العلاج
الهجومي، فإنها عموماً سوف تتطور.
- وهناك نسبة كبيرة من المرضى الذين يعانون من الإصابات العينية وخاصة أولئك المنحدرين من أصول تركية
واليابانية، يعانون من فقدان البصر التدريجي.
