التهاب الدرق (هاشيموتو) Hashimoto’s Thyroiditis هو السبب الأكثر شيوعاً لقصور الدرق في مناطق العالم التي يكون فيها اليود القوتي كافياً، وبما أنه من الممكن أن تظهر الخلايا التائية الخاصة بالمستضدات الدرقية الجائلة، والأضداد الذاتية الدرقية فإنه يمكن تأكيد داء هاشيموتو فقط عن طريق خزعة الدرق.
[toc]
حتى الآن فإنّ المصطلح المستخدم لتصنيف المرض الدرقي المناعي الذاتي لا يعكس الفهم الحالي للفيزيولوجيا الإمراضية لهذه الاضطرابات ويقترح أنّ داء هاشيموتو وداء غريفز كيانان متميزان في حين أنهما ليسا كذلك طبعاً.
يتم تعريف التهاب الدرق المزمن بشكل أكثر صحة وبساطة بأنه وجود “رشاحات لمفاوية داخل درقية” بدون وجود الضرر الجريبي بالضرورة والذي يمكن على أية حال أن يتطور لاحقاً، وإنّ المرضى المصابين بداء غريفز أو داء هاشيموتو يعانون من التهاب الدرق، وهذا يسمح بتصنيف بسيط للمرض الدرقي المناعي الذاتي إلى إمراضية تخربية وغير تخربية، وعلى أية حال فإن غالبية جمل التصنيف لا تزال تستخدم مصطلح التهاب الدرق المناعي الذاتي كمرادف للالتهاب العابر أو المزمن المترافق مع التخرب الجريبي.
كما أن حصار الأضداد الذاتية لمستقبل TSH والتي تعمل كمناهضات TSH، قد يكون السبب في معظم حالات الشكل الضموري من داء هاشيموتو (وهو ما كان يسمى سابقاً “الوذمة المخاطية البدئية”)، لكن التهاب درق هاشيموتو التقليدي يترافق مع تشكل ضخامة درقية من الارتشاح اللمفاوي الواضح، ويمكن أن يظهر كل من داء غريفز وداء هاشيموتو في نفس العائلة وقد يتشاركا نفس المستضد اللمفاوي البشري (HLA) والأنماط الفردانية للتعرض الوراثي.
وعلاوة على ذلك فإنّ القصور الدرقي يظهر عند بعض مرضى داء غريفز والاعتلال الحجاجي قد يتطور عند بعض مرضى داء هاشيموتو، وكلا النمطين من المرضى قد يمتلك أضداداً ذاتية للغلوبولين الدرقي (Tg) وTPO ومستقبل TSH.
ولذلك فإن المرضين يجب أن يكونا مرتبطين إلى حد كبير ويمكن مشاهدة المرض الدرقي المناعي الذاتي كطيف ممتد من قصور الدرق إلى فرط نشاط الدرق.
الوبائيات وحدوث داء هاشيموتو
داء هاشيموتو شائع الحدوث وقد يتزايد في التكرار، حيث معدل الحدوث الوسطي عند النساء حوالي 3.5 حالة بين كل 1000 شخص سنوياً وعند الرجال حوالي 0.8 بين كل 1000 حالة، ولا توجد مجموعة عمرية مستثناة على الرغم من أن الانتشار يزداد مع العمر عند كل من الرجال والنساء، وهو إلى حد ما السبب الأكثر شيوعاً لقصور الدرق مع الضخامة الدرقية في المناطق التي يوجد فيها عوز يود.
الفيزيولوجيا الإمراضية لداء هاشيموتو
يكون اصطناع الهرمون ناقصاً بسبب التخرب الاستمواتي للخلايا الدرقية، وتظهر الخلايا المريضة عيباً في الارتباط العضوي باليود الدرقي كما يدل على ذلك اختبار تخريج فوق الكلورات الإيجابي.
وبالإضافة إلى ذلك فإن تحرر البروتينات اليودية وبشكل أساسي Tg يتعزز بانحلال الخلية، وحوالي 90% تقريباً من الغدة الدرقية قد يتخرب قبل أن يتطور قصور الدرق السريري.
كما أن وجود الارتشاح اللمفاوي في الدرق (أساس الاسم القديم التهاب الدرق اللمفاوي) والأضداد الذاتية الدرقية الجائلة والتراكب المناعي أو السريري مع الأمراض الأخرى ذات المكونات المناعية الذاتية تشر إلى أن داء هاشيموتو هو اضطراب درقي مناعي ذاتي.
ويتميز التهاب الدرق المناعي الذاتي باستموات الخلية الدرقية الذي يؤدي إلى تخرب الجريبات بدلاً من تحريض الدرق وفرط تنسج الخلية الدرقية الذي تتم ملاحظته في داء غريفز.
وعلى الرغم من أن كلاً من TPO-Ab والأضداد المناعية الذاتية للغلوبولين الدرقي (Tg-Ab) مثبتة للمتممة وسامة للخلية فإن الغدة الدرقية ترتشح بكل من الخلايا البائية والتائية، وهذه الأخيرة يكون لها ذراع من لجين Fas وتكون قادرة على تدمير الخلايا الدرقية المعبرة عن Fas عن طريق الاستموات
وبالإضافة إلى ذلك فإن الأمر قد يشمل طرق موت الخلية الأخرى، وقد يكون التعبير عن Fas في الخلايا الدرقية تالياً لتفصيل مجموعة من السيتوكينات من الخلايا التائية التي تخضع للتحول البنائي عندما يتعرض للمستضدات الدرقية (مستقبل موجه الدرق، وTPO وTg)، مما يقترح أن الآليات المناعية الذاتية المتواسطة بالخلايا تكون مشمولة بشكل إمراضي وراثي.
هذه التظاهرات للمناعة الذاتية في داء هاشيموتو والاضطرابات الدرقية المناعية الذاتية الأخرى تعكس التأهب الوراثي للمرض الدرقي الذي يسمح باستمرارية الخلايا البائية والخلايا التائية الموجهة ضد المستضدات الدرقية.
إن حقيقة أن تسريب الإنترلوكين-2 (IL-2) والخلايا القاتلة المفعلة باللمفوكين يسبب تقدم أو تطور قصور الدرق عند المرضى الذين يكون TPO-Ab لديهم قابلاً للتحديد تشكل دليلاً إضافياً على الطبيعة المناعية الذاتية لهذا المرض.
لقد ظهر أن النماذج الحيوانية وتزايد استخدام الانترفيون الفا في المرض الكبدي المزمن دوراً للسيتوكينات في بدء التخرب الدرقي.
الإمراضية النسيجية لداء هاشيموتو
تكون الغدة الدرقية شاحبة وقاسية وذات ملمس مطاطي، وتتغير التغيرات الإمراضية النسيجية في شدتها ونمطها لكنها تتكون من ارتشاح لمفاوي منتشر مع تشكل مركز منتش وانسداد الجريبات الدرقي بالاستموات المنتشر
وفي غالبية الحالات يكون هناك تدمير للخلايا الظهارية وتراجع وتكسر للغشاء القاعدي الجريبي.
قد تكون الخلايا الظهارية المتبقية أكبر وتظهر تغيرات حمضية في السيتوبلازما. وتسمى هذه الخلايا خلايا الأسكنازي Askanazy وتكون واسمة مرضية لداء هاشيموتو.
في بعض الحالات تكون المادة الغروانية متناثرة. يوجد التليف الكيسي عادة في النسج طويلة الأمد ولكن ليس إلى الحد الذي يظهر في التهاب درق رييدل Riedel
وفي الماضي كان تشخيص داء هاشيموتو يتطلب وجود خلايا الأسكنازي أو الجريبات اللمفاوية لكن الملاحظة الأولية الآن يجب أن تكون التخرب الجريبي مع غزو الخلية وحيدة النواة غالباً للفراغات الجريبية. تتعلق درجة الارتشاح اللمفاوي بمستويات الأضداد الذاتية الدرقية الجائلة. وفي داء غريفز يميز الارتشاح اللمفاوي المتخالف مع الأضداد المرافقة تطور قصور الدرق في الأمد الطويل.
عوامل الخطورة لداء هاشيموتو
التأهب الوراثي:
لقد أشرنا للتو إلى التأهب الأسري للمرض المناعي الذاتي عند المرضى المصابين بالمرض الدرقي المناعي الذاتي.
وكما هو الحال في داء غريفز فإن هناك ترابطاً ملحوظاً لكنه ضعيف بين داء هاشيموتو وبين الأنماط الفردية HLA DR3 وDR5 وبعض ألائل DQ المتعلقة بشكل أفضل بثمالة الأرجينين في الموقع 74 من جيب الارتباط HLA-DR.
وعلى خلاف الحالة في الداء السكري فإن الرابط الأساسي لبعض أضداد التوافق النسيجي مع المرض الدرقي المناعي الذاتي كان صعب الظهور.
إنّ حقيقة أن الخلايا الدرقية يمكن أن تعبر عن مستضدات HLA-DR كظاهرة ثانوية على الأقل تشير إلى دور محتمل لهذه الخلايا في تأبيد الاستجابة المناعية وقد يكون متعلقاً بميل المرض المناعي الذاتي عند المجموعات HLA-DR، يترافق داء هاشيموتو بشكل دائم تقريباً مع التأهب المتعدد الوراثي الذي يشمل HLA فقط من بين المورثات.
والجهود جارية من أجل التعرف على مورثات تأهب غير HLA عند الأسر ذات المرض الدرقي المناعي الذاتي، وقد ظهر أن عدداً من مثل هذه المورثات يمتلك ارتباطات ضعيفة بهذا المرض. والاهتمام متركز على تعدد الأشكال في مورثة CTL-A4 التي ترمز فعالية الخلايا التائية المثبطة للبروتين التنظيمية، ومثل تعدد الأشكال هذا يرتبط بشكل مستقر بالقدرة على إفراز الأضداد الذاتية الدرقية ويشكل عامل خطر هام للمرض نفسه.
وحتى تاريخه فإن المورثة الخاصة بالدرق الوحيدة المترافقة مع التهاب الدرق هاشيموتو كانت متعلقة بـTg.
عوامل الخطورة غير الوراثية:
- تنطبق العديد من العوامل التي تم تعريفها كرافعة لخطورة داء غريفز – كالحمل والأدوية والعمر والجنس والإنتان والإشعاع – بشكل متساو على التهاب الدرق المناعي الذاتي وسنتحدث عنها باختصار:
- الحمل:
لقد أدى تعريف التهاب الدرق بعد الولادي العابر كحالة سريرية هامة إلى تقديم مثال عن العلاقة المناعية للداء الدرقي مع البدء والشفاء المتوقعين.
وقد يكون التزاوج الصغير الأمومي مكوناً هاماً لتحليل الخطر.
المرض هو داء هاشيموتو بعد ولادي بشكل أساسي ما عدا طبيعته العابرة.
تقترح البيانات أن 8-10% من النساء يعانين من التهاب الدرق في الفترة بعد الولادية مع عدد من النتائج.
ولذلك فإنّ الحمل يشكل عامل خطر عام في التهاب الدرق بعد الولادي العابر المتطور عند بعض المرضى والقصور الدرقي باستمرار أو في السنوات المبكرة بعد الحمل بنسب ملحوظة.
- اليود والأدوية:
يساهم اليود والأدوية الحاوية على اليود (كالأميودارون) في التهاب الدرق المناعي الذاتي عند الأشخاص المؤهبين.
وهذا الشكل يجب تمييزه عن الحجب المباشر وتخريب الغدة الدرقية بواسطة اليود. لا تزال الآلية مجهولة لكن العديد من الأدلة المتراكمة في النماذج الحيوانية تقترح أن زيادة يودنة Tg يعزز تفاعليته المناعية.
- السيتوكينات:
قد تساهم معالجة المرضى بواسطة IL-2 أو الانترفيرون ألفا في ظهور المرض الدرقي المناعي الذاتي على شكل التهاب درق هاشيموتو أو داء غريفز.
قد يظهر الانسمام الدرقي المخرب بشكل مفاجئ ويحتاج إلى التمييز عن داء غريفز المستمر الذي قد يتطور أيضاً عند مثل هؤلاء المرضى.
المرض الدرقي المناعي الذاتي أكثر شيوعاً عند المرضى الذين يوجد لديهم سابقاً TPO-Ab.
- الإشعاع:
لقد ظهر أن التعرض للأشعة يحدث أضداداً ذاتية درقية ومرضاً درقياً مناعياً ذاتياً في عدد من الدراسات.
هذه التعرضات قد نتجت عن انفجار القنبلة الذرية في اليابان وكارثة تشرنوبل والإشعاع العلاجي لداء هودجكين.
لقد أصبح الناجون من داء هودجكين في خطر أكبر 17 مرة نسبياً لحدوث قصور الدرق المتطور.
لقد أظهرت المتابعة طويلة الأمد للناجين من القنبلة الذرية اليابانية بعد أكثر من 55 عاماً زيادة خطورة العقيدات الدرقية وليس الأضداد الذاتية الدرقية.
ومن الواضح أن التأثير الخاص للإشعاع على التعبير عن الأضداد الذاتية الدرقية قد يقل بالمتابعة الأطول زمناً لأن حدوث الداء الدرقي المناعي الذاتي يزداد عند العموم مع التقدم في العمر.
- العمر:
بما أن القصور الدرقي المناعي الذاتي يستمر بالظهور خلال الحياة البلوغية فإن انتشار المرض يزداد بشكل ملحوظ مع التقدم في العمر.
وهذا مشابه للعلامات الأخرى للمناعة الذاتي وقد ينعكس على زيادة في نقص التحمل.
- الإنتان:
لا يوجد دليل مباشر على أن الإنتان يسبب التهاب درق مناعياً ذاتياً تقليدياً عند البشر على الرغم من وجود دليل مقترح بأن فيروس التهاب الكبد C قد يدخل الخلايا الدرقية ويشارك في المرض الدرقي عند المرضى المؤهبين.
يمكن أن يساهم عدد من الإنتانات الفيروسية عند الحيوانات أيضاً في المناعة الذاتية الدرقية.
وبالإضافة إلى ذلك فإن العلامات المستمرة للمرض المناعي الذاتي الدرقي قد وجدت خلال المتابعة طويلة الأمد لمرضى التهاب الدرق تحت الحاد الذين يعتقد أنهم يتفاعلون مع الإنتان الفيروسي.
يبقى الإنتان سبباً محتملاً للأذى البعيد أو المحلي الذي يتم اعتباره ضرورياً من أجل المرض المناعي الذاتي عند الأشخاص المؤهبين.
الصورة السريرية لداء هاشيموتو
تتطور الضخامة الدرقية وهي العلامة الأساسية لداء هاشيموتو التقليدي بشكل اعتيادي وتدريجياً وقد يلاحظ خلال الفحص التقليدي أو عن طريق التصوير بالأمواج فوق الصوتية.
وأحياناً تكبر الغدة الدرقية بسرعة وعندما تترافق مع الألم والصلابة فإنها قد تحاكي التهاب درق كيرفان أو تحت الحاد.
بعض المرضى خاصة أولئك الذين يكون لديهم متغيرات ليفية يكونون قاصري الدرق عند أول مشاهدة.
تكون الضخامة الدرقية متوسطة الحجم عادة وصلبة وتتحرك بحرية عند البلع.
يكون السطح ناعماً وكثير الأخاديد لكن العقيدات المعرفة بشكل جيد لا تكون موجودة.
يتضخم كلا الفصين لكنه ليس متناظراً بالضرورة.
قد يكون الفص الهرمي متضخماً أيضاً وقد تنضغط النسج المجاورة كالرغامى والمريء والأعصاب البلعومية العائدة.
ومن غير المعتاد حدوث تضخم للعقد اللمفية في المنطقة.
يوجد مرضى آخرون يعانون من قصور الدرق بدون ضخامة درقية (قصور الدرق الضموري، ستتم مناقشته لاحقاً)
ويعتقد أن هذا يمثل النتيجة النهائية للتخرب المناعي الذاتي للغدة الدرقية.
لا يشاهد تطور داء هاشيموتو متضخم الدرق إلى الحالة الضمورية بشكل شائع عند المرضى.
وتعكس الغدة الدرقية الضمورية بشكل أكبر احتمالية الاستموات السريع المبكر في بداية داء هاشيموتو المترافق مع أضداد مستقبل TSH.
تميل الصورة الإمراضية النسيجية لأن تكون أكثر استقراراً باستثناء زيادة النسيج الليفي.
لقد وجدت دراسة على حجم الدرق بالتصوير بالأمواج فوق الصوتية عند المرضى الذين شخص لديهم حديثاً قصور
درق مناعي ذاتي أن هناك تواصل في قياس الدرق مع ضمور وتضخم للغدة الدرقية.
ومن الناحية السريرية فإن الضخامة الدرقية غير المعالجة تبقى بدون تغيير أو تكبر تدريجياً مع السنوات.
قد تتطور مظاهر قصور الدرق على مر السنوات عند المرضى الذين كانوا في البداية أسوياء الدرق.
يظهر الالتهاب اللمفاوي الدرقي بشكل استثنائي تقريباً عند المرضى الذين يعانون من داء هاشيموتو ويجب أن يتم
الشك بذلك إذا كان هناك تضخم سريع ومؤلم عادة للغدة الدرقية.
إنّ وجود داء هاشيموتو المرافق قد يكون عاملاً إنذارياً مفضلاً عند المرضى الذين يعانون من سرطانة حليمية.
وفي بعض الأحيان يتطور قصور الدرق الناجم عن داء غريفز عند المرضى الذين يعانون من داء هاشيموتو.
وعند المرضى الآخرين الذين يعانون من التهاب درق مناعي ذاتي مبكر يظهر الاسنمام الدرقي العابر (التهاب درق
صامت أو عديم الألم مع انسمام درقي) نتيجة تخرب الخلية الدرقية. وفي مثل هذه الحالات يقل الدليل على فرط الوظيفة الدرقية بسبب تناقص RAIU الدرقي.
وكما ذكرنا سابقاً فإن طور قصور الدرق العابر يبدأ بعد 3-6 أشهر من الولادة عند 30% من النساء الحوامل اللواتي
يعانين من التهاب درق مناعي ذاتي ويستدل على ذلك بوجود TPO-Ab. قد تقترح القصة لاحقاً وجود انسمام درقي حاد.
الفحوص المخبرية لداء هاشيموتو
تعتمد نتائج الفحوص الشائع للوظيفة الدرقية على مرحلة المرض .
وبشكل نادر تقترح الفحوص فرط وظيفة درقية مع تناقص في TSH بدون إنتاج زائد للهرمون.
قد يكون RAIU زائداً عند هؤلاء المرضى النادرين لكن مستويات T4 وT3¬ تبقى طبيعية.
وفي هذه المرحلة قد يكون المريض سوي الاستقلاب.
ومع ارتفاع مستوى TSH تقوم الاستجابة الغدية في البداية بمعاوضة قصور الاصطناع الحيوي للهرمون.
ومع الزمن تقل قدرة الدرق على الاستجابة لـTSH وتتناقص مستويات RAIU وT4 المصلي إلى قيم تحت الطبيعية.
يبقى تركيز T3 المصلي طبيعياً ومن المحتمل أن ينعكس التحريض الأقصى لقصور الدرق بزيادة TSH المصلي.
نطلق على الأطوار المبكرة من التتالي سابق الذكر عندما يكون TSH المصلي زائداً وT4 وT3 لا يزال طبيعياً اسم قصور الدرق تحت الحاد .
يتم تأكيد تشخيص داء هاشيموتو بوجود الأضداد الذاتية الدرقية في المصل بمستويات مرتفعة عادة.
TPO-Ab أكثر شيوعاً وتتواجد بتراكيز أعلى من Tg-Ab ومن المحتمل أن ذلك لأن Tg المصلي يمتص جزيئات أضداد Tg.
وفي بعض الأحيان قد يبدو جزء من الغدة في التهاب الدرق المناعي الذاتي مثل العقيدة الدرقية الصلبة، ويجب إجراء التصوير بالأمواج فوق الصوتية أو حتى الخزعة من أجل حل هذه القضية.
التشخيص التفريقي لداء هاشيموتو
يتم تسهيل تمييز داء هاشيموتو عن الاضطرابات غير المعقدة الأخرى للدرق بإظهار أن المستويات المرتفعة من الأضداد الذاتية الدرقية تظهر بشكل أكثر شيوعاً في داء هاشيموتو منها في الاضطرابات الدرقية الأخرى.
إن التواجد المتكرر لقصور الدرق مع داء هاشيموتو يعمل على تمييز هذا المرض عن الضخامة الدرقية غير السمية والتورم الدرقي.
إن تمييز داء هاشيموتو سوي الدرق عن الضخامة الدرقية متعددة العقيدات يكون صعباً غالباً بدون إجراء التصوير الصوتي بينما تميل الضخامة الدرقية غير السمية المنتشرة لأن تكون ألين في داء هاشيموتو.
الفحص بالأمواج فوق الصوتية قد يظهر خصائص بنيوية صدوية مختلفة المنشأ لداء هاشيموتو.
عند اليافعين يكون تمييز داء هاشيموتو عن الضخامة الدرقية غير السمية المنتشرة أكثر صعوبة لأن داء هاشيموتو في هذه المجموعة العمرية قد لا يكون مترافقاً مع مثل هذه المستويات المرتفعة من الأضداد الذاتية الدرقية.
إن وجود العقيدات المعرفة بشكل جيد يميز عادة الضخامة الدرقية متعددة العقيدات عن داء هاشيموتو.
يمكن التمييز بين داء هاشيموتو سوي الغدة الدرقية والسرطانة الدرقية في بعض الأحيان على أرضية سريرية وبواسطة التصوير بالأمواج فوق الصوتية. تكون السرطانة الدرقية عادة عقدية وصلبة وقد تتثبت الغدة بالبنى المجاورة.
إن انضغاط العصب البلعومي الراجع مع البحة الصوتية يكون واسماً مميزاً افتراضياً للتورم الدرقي لكنه يظهر متأخراً في مراحل ترقي المرض.
تكون قصة التضخم الأخير للغدة الدرقية أكثر شيوعاً في الخباثات الدرقية (السرطانات أو الأورام اللمفاوية) منها في داء هاشيموتو.
يرجح تضخم العقد اللمفية في المنطقة وجود الخباثة الدرقية، وفي السرطانة الدرقية قد يؤدي الفحص بالأشعة فوق الصوتية أو اليود المشع إلى إظهار الضرر المنفرد فقط، وفي داء هاشيموتو تكون الفعالية متخالفة المنشأ عادة.
علاج داء هاشيموتو
عند العديد من المرضى لا يتطلب الأمر معالجة لأن الضخامة الدرقية تكون صغيرة ويكون المرض لاعرضياً مع بقاء مستويات TSH ضمن المجال الطبيعي.
عند المرضى الآخرين توجه المعالجة بالهرمون الدرقي في حالة الضخامة الدرقية المخففة أو القصور الدرقي أو كليهما.
تستطب المعالجة بالليفوثيروكسين عند المرضى الذين يعانون من ضخامة درقية ضاغطة على الأنسجة المجاورة أو قبيحة المظهر وهو أكثر فعالية في تضخمات الغدة الدرقية متأخرة الظهور.
وفي الضخامة الدرقية طويلة الأمد تكون المعالجة بواسطة الهرمون الدرقي عادة غير فعالة ومن المحتمل أن ذلك ناجم عن التليف.
يمكن أن تسبب السيتروئيدات القشرية تراجعاً للضخامة الدرقية وتناقصاً في مستويات الأضداد الذاتية، لكن هذه العوامل غير مفضلة عند غالبية المرضى بسبب التأثيرات الجانبية المعاكسة وعودة النشاط بعد سحب المعالجة.
يجب إعطاء جرعات استبدال كامل للهرمون الدرقي عندما يكون قصور الدرق موجوداً.
يتم اللجوء إلى الجراحة إذا استمرت أعراض الضغط أو التضخم قبيح المظهر بعد تجريب المعالجة الكابتة.
يجب الاستمرار في إيتاء الليفوثيروكسين بعد الجراحة لأن قصور الدرق أمر محتم حينها.
