سرطان المثانة Bladder cancer

سرطان المثانة (Bladder cancer (BC هو ثاني أشيع سرطانات السبيل البولي التناسلي، ويشكّل 7% من السرطانات عند الذكور و2% من السرطانات عند الإناث.

معدّل الإصابة به يكون أعلى عند البيض مقارنة مع الأفارقة الأمريكيين، وهناك علاقة إيجابية للمرض مع الدرجة الاجتماعية.

[toc]

متوسط العمر عند التشخيص هو 65 سنة، وعند التسخيص تكون 85% من سرطانات المثانة موضّعة، وال15% الباقية تكون قد أعطت نقائل للعقد اللمفية الناحيّة وإلى الأعضاء البعيدة.

عوامل الخطورة في سرطان المثانة

التدخين:

مُدخني السجائر يشكلون 50% من المرضى عند الذكور و31% من المرضى عند الإناث.

وعموماً المدخنين لديهم إصابة بالسرطان المثاني ضعفَي غيرهم من غير المدخنين، ويُعتقد أنّه كلّما زادت مدة التدخين وعدد السجائر زادت الخطورة.

ويعتقد أنّ العامل المسبّب هو النافثيل أسين ألفا وبيتا، والذي يُفرَز في بول المدخنين.

المهنة:

إنّ دور المهنة والتعرض للمواد المسرطِنة يظهر في 15-35% من حالات السرطان عند الرجال و1-6% من الحالات عند الإناث.

العاملين في مجال (الكيماويات، الأصبغة، المطاط، البترول، الجلود والطباعة) معرضين لخطورة عالية للإصابة بهذا المرض.

والعوامل النوعية المسرطنة تشمل: البنزيدين، النافثيل أمين بيتا، 4-أمينو بايفينيل.

والمدة بين التعرّض وحدوث السرطان قد تكون طويلة.

الأدوية:

المرضى المعالجين بالسيلكوفوسفاميد و(Cytoxan) من أجل أمراض ورمية أخرى لديهم خطورة عالية للإصابة بسرطان المثانة، كما أنّ المُحليّات الصنعية (السكرين) أُفترِض أنّ لها دور في حدوث هذا المرض، ولكن دراسات عديدة فشلت في إثبات أي ترافق بينهما، وسوء استعمال المسكنات ( الفيناستين) يعتبر أيضاً من عوامل الخطورة.

الرضوض:

الرضوض الفيزيائية للظهارة البولية بواسطة الإنتان المزمن، الأدوات، الحصيّات تزيد من خطورة حدوث الخباثة.

الوراثة:

الخلل المورثي الذي يقود لحدوث سرطان المثانة غير معروف بالضبط حتى الآن، ولكن من المحتمل أن يكون متعدداً، ويمكن أن يشمل تنشيط محرضات الورم وتثبيط ضياع المورثات المثبطة للورم، وإن ضياع المادة المورثية في الصبغي 9 يبدو كموجود ثابت عند مرضى كُلاً من الدرجة المنخفضة مع المرحلة المنخفضة، ومرض الدرجة العالية مع المرحلة العالية، بالتالي قد تكون هي الخطورة الباكرة في تطور سرطان المثانة.

إنّ فقدان الصبغي 9 في أورام متعددة يدعم النظرية القائلة بوجود تغيرات مورثية في سرطان المثانة تسمى (عيب الحقل)، والتي يمكن أن تحدث عبر الظهارة البولية.

تغيرات مورثية أخرى إضافية تم وصفها، وُجِد أنها نوعية لسرطان المثانة الغازي.

وإن الصبغي p11 والذي يحوي المورثة الورمية c-ha-ras proto oncogene يتم إلغاؤه في 40% من سرطانات المثانة.

إن زيادة الظهور لمنتجات البروتين c-ha-ras,p12 تمّ تحرّيها في السرطانات عالية الدرجة عسيرة التصنيع، ولكن ليس في السرطانات منخفضة الدرجة.

كما أنّ غياب الصبغيp17 تمّ تحرّيه أيضاً في 60% من حالات سرطان المثانة الغازي، ولم يُشاهد غيابُه في سرطانات المثانة السطحية، هذه الموجودات تستحق الملاحظة لأن ّالمورثة المثبطة للورم p53 تتوضع في الصبغي p17 .

إن التغيرات الحادثة في المورثة p53 تمثّل الاضطرابات المورثية الأكثر شيوعاً في سرطانات الإنسان، وبالتالي فإنّ غياب هذا الصبغي هو من الموجودات الهامة في سرطان المثانة الغازي للعضلات.

بعض الأمراض:

التهابات المثانة المزمنة والإنتانات الأخرى: التهاب المثانة المزمن مع وجود القثاطر الدائمة أو الحصيات، تترافق مع خطر زيادة حدوث سرطان مثانة شائك الخلايا.

إنّ (2-10)% من مرضى الشلل السفلي مع قثاطر دائمة طويلة الأمد يتطور لديهم (bc حوالي 80% منها من نوع scc).

التهاب المثانة بالمنشقة الدموية (البلهارسيا) ترتبط سببياً مع تطور bc غالباً من نوع scc (في مصر أشيع الخباثات هي bc وخاصة scc).

الأشعة:

تشعيع الحوض لدى النساء المعالجات بالأشعة لأجل سرطان عنق الرحم لديهم (2-4) أضعاف زيادة خطر تطور سرطان مثانة، هذه الأورام تكون غالباً ذات درجة عالية ومتقدمة موضعياً في وقت تشخيصها.

التشريح المرضي وأنماط الانتشار في سرطان المثانة

98% من سرطانات المثانة هي سرطانات ظهارية، ومعظمها من نوع سرطان الخلايا الانتقالية.

الانتشار الموضعي:

يحدث بثلاثة آليات:

• الانتشار بالجملة (enbloc spread):

وذلك في (60%) من حالات الانتشار الموضعي حيث ترتشح في الخلايا الورمية بجهة واسعة مباشرة تحت الآفة البدئية.

• الانتشار بشكل مجسات (teneacle-like):

في (25%) من الحالات.

• الانتشار الجانبي (leteral spread):

بنسبة (10%) حيث تنمو الخلايا الورمية تحت مخاطية طبيعية.

سرطان المثانة يمكن أن ينتشر إلى الأعضاء المجاورة (البروستات، الحالب والصماخ الحالبي، الإحليل، الرحم، المهبل، المستقيم والأمعاء) ليغزوها موضعياً.

والأورام التي تنشأ في الرتج المثاني يمكن أن تغزو مباشرة من الظهارة إلى الأنسجة المجاورة بسبب عدم وجود طبقة عضلية في الرتج، وهناك ارتباط وثيق بين الغزو العضلي والانتقالات البعيدة.

الانتشار اللمفاوي:

تحدث الانتقالات اللمفاوية بشكل أبكر وبشكل مستقل عن النقائل الدموية، وهذا يظهر عند الأشخاص الذين لديهم انتقالات عقد لمفاوية وشُفوا بإجراء استئصال مثانة جذري مع تجريف عقد حوضية.

دراسات تشريح الجثث أظهرت أن (25-30%) من المرضى المتوفّين من سرطان مثانة ليس لديهم انتقالات عقدية حوضية.

إن الموقع الأشيع للانتقالات هي العقد الحوضية (78% من المرضى الذين لديهم انتقالات عقدية) ومن بين هذه العقد الحوضية:

(العقد حول المثانة 16%، العقد السادة 74%، الحرقفية الظاهرة 65%، قبل العجزية 25%، الحرقفية الأصلية الناحية المجاورة 20% ولكن غالباً مع إصابة المواقع العقدية المذكورة أعلى منها).

الانتشار الدموي:

المواقع الشائعة للانتقالات الدموية في سرطان المثانة هي:
الكبد 38%، الرئة 36%، العظام 27%، الكظر 21% والأمعاء 13% أي عضو آخر يمكن أن يُصاب.

الانزراع:

ينتشر سرطان المثانة أيضاً بالانزراع في:
الجروع البطنية، الظهارة البولية المعراة، الحفرة البروستاتية (المستأصلة)، الإحليل المرضوض، ويحدث الانزراع بشكل أشيع بالأورام عالية الدرجة.

ويمكن الوقاية من انزراع الخلايا الورمية بالجروح بإعطاء GY10 قبل الجراحة (استئصال المثانة الجزئي أو التام)،
والباحثون سجّلوا أنّه يمكن إجراء تجريف ورم مثانة بأمان مع TURP بدون وجود خطر هام لحدوث انزراع في الحفرة البروستاتية والإحليل (عند مرضى انتقائيين كان لديهم أورام سطحية منخفضة الدرجة).

تحديد المرحلة والإنذار

أكثر المؤشرات الإنذارية فائدة من الناحية السريرية لنكس الورم هو:

• درجة الورم.
• عمق الاختراق “المرحلة”.
• تعدد البؤر.
• غزو العقد.
• خلل تنسج الظهارة البولية أو CIS* القريب والبعيد.
• بناء الورم حليمي أو صلب.
• تعدد البؤر.
• تكرار نكس الورم.

نعتمد نظام الجمعية الأمريكية (American Joint Comittee on Cancer) اعتماداً على صفات الورم البدئي (T) وحالة العقد اللمفية (N) وأماكن وجود الانتقالات (M) أي TNM:
Tx لا يمكن تقييم وجود ورم أولي.
T0 لا دليل على الورم.
Ta الورم محدّد بالمخاطية (عادة حليمي غير غازي).
Tis سرطان موضع.
T1 غزو تحت المخاطية (الصفيحة الخاصة).
T2a غزو للعضلية السطحية.
T2b غزو للعضلية العميقة.
T3a غزو مجهري للأنسجة ماحول المثانة.
T3b غزو عياني للأنسجة ماحول المثانة (كتلة خارج المثانة).
T4a انتشار إلى (الموثة – الرحم – المهبل).
T4b انتشار إلى (جدار الحوض – جدار البطن).

N (العقد اللمفية ): المقصود بالعقد الناحيّة تلك العقد في الحوض الحقيقي التي تقع أسفل تفرع الحرقفي الأصلي:
Nx لايمكن تقييم وجود النقائل العقدية.
N0 لا يوجد اصابة عقدية.
N1 عقدة وحيدة أقل من 2 سم.
N2 أكثر من عقدة وليس أي منها أكبر من 5 سم.
N3 عقدة أو أكثر قطرها أكبر من 5 سم.

M (النقائل البعيدة):
Mx لايمكن تقييم وجود نقائل.
M0 لاتوجد نقائل بعيدة.
M1 توجد نقائل بعيدة.

2004 WHO grading:

Urothelial Papilloma
Papilloma Urothelial Neoplasm Of Low Malignant potential (PUNLMP)
Low-grade papillary urothelial carcinoma
High-grade papillary urothelial carcinoma
Stage0a: Ta*N0*M0
Stage0is: Tis*N0*M0
Stage1: T1*N0*M0
Stage2: T2*N0*M0
Stage3: any T3/T4a * N0 * M0
Stage4: T4b * N0 * M0 any T*N1/2/3*M0
any T*any N *M

الموجودات السريرية في سرطان المثانة

الأعراض:

• البيلة الدموية الغير مؤلمة :

هي العرض الرئيسي عند 85-90% من المرضى المصابين بسرطان المثانة، وهي قد تكون عيانية أو مجهرية، وتقريباً كل المرضى الذين لديهم سرطان مثانة يمكن أن يُكشف تنظيرياً لديهم على الأقل بيلة دموية مجهرية، لكن البيلة الدموية تكون متقطّعة صامتة لذلك فإنّ السلبية في عينة بول أو عينتين لا ينفي وجود سرطان مثانة.

• الأعراض التخريشية :

(30%) من المرضى لديهم ( تعدد بيلات، الإلحاح، زحير وعسرة تبول) هي ثاني أشيع عرض، وهي عادةً تترافق مع Cis منتشر أو سرطان مثانة منتشر، لكن هذه الأعراض غالباً لا تحدث بدون بيلة دموية (مجهرية على الأقل).

• أعراض أخرى :

ألم خاصرة نتيجة انسداد الحالب، وذمة الأطراف السفلية، كتلة حوضية، ونادراً ما يأتي المريض بأعرض المرض المتقدّم مثل (نقص الوزن، ألم بطني أو عظمي).

العلامات :

معظم المرضى لا يوجد لديهم علامات تتعلق بالمرض، بسبب الطبيعة السطحية لمرضهم، ومع ذلك فالمرضى الذين لديهم أورام كبيرة الحجم أو أورام غازية يكون لديهم سماكة بجدار المثانة أو نجد لديهم كتلة مجسوسة بواسطة الفحص الدقيق تحت التخدير العام.

الأورام المجسوسة قبل إجراء الاستئصال عن طريق الإحليل ولكنها تصبح غير مجسوسة بعد ذلك، هي عادة أورام سطحية كبيرة أو أورام غازية للطبقات السطحية من جدار المثانة ( T2)، أما تلك الأورام التي تبقى مجسوسة بعد الاستئصال عن طريق الإحليل فهي الأورام الممتدة موضعياً ( أكثر من T3a).
والأورام المتحركة للأمام والخلف تصنّف على أنها مراحل أقل من T3b.

أما الأورام الثابتة غير المتحركة فهي تكون غازية للأعضاء المجاورة (موثة، مستقيم، مهبل) وتصنّف على أنها أورام مرحلة T4.

إن ضخامة الكبد، وضخامة العقد اللمفية تحت الترقوة هي علامات للمرض النقائلي، كما يمكن أن تشاهد وذمة لمفية بالأطراف السفلية كعلامة دالة على انسداد الأوعية اللمفية الحوضية بسبب نقائل إلى هذه العقد.

الموجودات المخبرية :

• الفحوص الروتينية :

أشيع الموجودات المخبرية هي البيلة الدموية، وقد تترافق مع بيلة قيحية قد تنجم عن إنتان بولي مرافق، كما يمكن مشاهدة أزوتيميا في حال حدوث انسداد حالبي بالجهتين ناجم عن ورم مثاني بدئي أو عن ضخامة عقد لمفية حوضية بسبب النقائل الورمية.

قد يشاهد فقر دم ناجم عن الفقر المزمن للدم أو استبدال نقي العظم بالنقائل الورمية.

• الدراسة الخلوية للبول:

يمكن كشف خلايا الظهارة البولية الطبيعية والسرطانية في البول، وذلك بالحصول على كميات من الخلايا بواسطة الغسيل اللطيف للمثانة بسيروم ملحي عبر قثطرة بولية أو بواسطة منظار بولي.

إن فحص الخلايا التي نحصل عليها بواسطة هاتين الطريقتين يساعد في التحري عن وجود الورم، إما من خلال التشخيص البدئي أو أثناء المتابعة.

ويمكن رؤية الخلايا الانتقالية الخبيثة بالفحص المجهري لعيّنة بول أو غُسالة المثانة.

إنّ فحص الخلايا المطروحة بالبول يكون أكثر حساسية عند المرضى الذين لديهم أورام عالية الدرجة أو (cis (90% إيجابي. فالإيجابية الكاذبة تحدث في (1-12%) من الحالات، وهي ناجمة عن (اللانموذجية في الظهارة، الالتهابات، التبدلات الناجمة عن التشعيع أو المعالجة الكيماوية).

ومعدل الكشف يختلف من حالة لأخرى، اعتماداً على عدد الخلايا التي نحصل عليها لدراستها ودرجة الورم وحجمه، الدراسة الخلوية للخلايا المطروحة بالبول، ويتم بعد تثبيت هذه الخلايا ثم وضعها على شريحة زجاجية، ثم تلوين هذه الخلايا.

الأورام عالية الدرجة والمرتشحة يتم تحريها عادة، ولكن الأورام منخفضة الدرجة أو السطحية فقد لا تُكتشف.

مقياس جريان الخلايا Flow Cytometry :

هذا الاختبار يقيس محتوى الDNA بالخلية، لذا فهو قادر على عدّ الخلايا ذات الخلل بالصيغة الصبغية والفعالية التكاثرية للورم، وهو دقيق بشكل خاص في السرطانات عالية الدرجة وال cis حيث يمكن كشف الورم بنسبة 80-90%.

• الواسمات الأخرى:

إن حساسية الدراسة الخلوية للعينة المأخوذة في البول تعتمد على عدة عوامل مختلفة، تشمل عدد العينات البولية المدروسة، مرحلة ودرجة الورم المثالي، وخبرة الطبيب المشرّح المرضي، نتيجة لذلك تم تطوير فحوص جديدة تطبّق على العيّنات الخلوية البولية، وتمّ تحديد كفاءتها وفعاليتها في كشف السرطانات المثانية.

وهذه الاختبارات تشمل (اختبار BTA) و(اختبار BTA slat) و(اختبار BTA TRAK) واختبار تحديد بروتين المطراق النووي للبول (NMP22)، والعيار الكمي لنواتج نكوس الفيبرين الفيبرينوجين في البول (Aura Tek FDP)، التعرّف على مستضد لويس X في خلايا الظهارية البولية الطروحة عن طريق البول، وتحري فعالية التيلوميراز في الخلايا البولية المطروحة عبر البول.

هناك دراسات عديدة قامت بتقييم أداء هذه المشعرات البولية في التحري والمتابعة عند مرضى سرطان المثانة، ومعظم الدراسات المجراة حتى الآن قامت بتقييم هذه المشعرات المطروحة عبر البول عند مرضى إصابتهم بالسرطان معروفة ومشخّصة سابقاً سواء كانت إصابة بدئية أو نكس.

ثم تمّت مقارنة النتائج مع تلك التي حصلنا عليها من مجموعة من الأشخاص غير مصابين بالسرطان، وعلى الرغم من أن هذه الاختبارات في العديد من مراكز الأبحاث تُكمل وتُتمّ التقييم التقليدي، فإنه لابد من الحصول على معلومات أكثر عن أدائها قبل التوصية باستخدامها بشكل روتيني، فمثل هذه المشعرات المطروحة عبر البول إذا ثبت حساسيتها ونوعيتها يمكن أن تلعب دوراً هاماً في التقييم البدئي والمتابعة عند مرضى سرطان المثانة.

بالإضافة إلى تعزيزها للتحري عن سرطان المثانة، مثال ذلك، نقص مستضدات الزمر الدموية قد يترافق مع سرطان مثانة مترقي بالدرجة والخطورة.

فالعالم Fradet تعرّف على مجموعة من المستضدات الخلوية لسرطان المثانة يمكن تحرّيها بواسطة أجسام مضادة، وبالتالي فإنّ النتائج لا تتناسب مع المرحلة الورمية فقط، ولكن أيضاً مع درجة ترقّي الورم.

يكثر بها حالياً لتشخيص ومتابعة سرطان المثانة من هذه العوامل:

• Cytology فحص خلوي للبول ( نوعية 95% + حساسية 55%).
•  BTA stat مستضد ورم المثانة ( نوعية 75% + حساسية 70%).
•  NMP-22 بروتينات اللحمة النووية (80% + 65%).
•  Urovysion التهجين الموضعي الفوروسينتي ( 95% + 80%)

• التصوير الشعاعي:

على الرغم من أن سرطان المثانة يمكن أن يتم تحريه بواسطة الاستقصاءات الشعاعية المختلفة، فإنّ تأكيد وجود هذه الأورام يتم بواسطة تنظير المثانة والخزعة.

لذلك فإن الاستقصاءات الشعاعية تستخدم لتقييم السبيل البولي العلوي، وكذلك عند تحري الأورام المثانية المرتشحة، لتقييم عمق الارتشاح الورمي في جدار المثانة أو وجود نقائل ورمية ناحية أو بعيدة.

• التصوير البولي الظليل IVU:
  هو استطباب لجميع المرضى الذين لديهم بيلة دموية أو لديهم دليل تنظيري على سرطان مثانة، وليس وسيلة حساسة لكشف أورام المثانة خاصة الصغيرة.

لكنه مفيد في فحص السبيل البولي العلوي لاحتمال وجود أورام ظهارية بولية مرافقة (أورام حالبية)، سرطان المثانة يمكن أن يتظاهر على شكل نقص امتلاء شفاف وله سويقة، ويتبارز ضمن جوف المثانة.

IVU أيضاً يقيّم شذوذات السبيل البولي العلوي التي يمكن أن تؤثر في القرار العلاجي.

إن السرطانات الحليمية المرتشحة يمكن أن تؤدي إلى تثبيت أو تسطح جدار المثانة، والاستسقاء الكلوي الناجم عن الانسداد الحالبي المشاهد في IVU فإنه عادة علامة على الغزو العضلي للسرطان.

وسرطانات المثانة السطحية (Tis,Ta) والتي تم تحديدها بواسطة الاستئصال عبر الإحليل والفحص تحت التخدير العام لا تحتاج إلى استقصاءات شعاعية إضافية لتحري المثانة أو الأعضاء الحوضية.

أما الآفات ذات المراحل الأعلى قد لا تُشخص بشكل صحيح ولذلك فإنّ إجراء هذه الاستقصاءات قد يكون مفيداً.

• الإيكو:

لايفيد كثيراً في وضع تشخيص أو تحديد مرحلة ورم مثاني، لكنه مفيد جداً في كشف الاستسقاء الكلوي وحالة البرانشيم الكلوي.

كما يمكن أن يفرّق بين كتلة الأنسجة الرخوة، عن الحصيات الشفافة.

• CT مع الحقن :

حساسيته أكثر قليلاً من IVU في تشخيص ورم مثاني، لكنه مفيد جداً في وضع مرحلة الورم المثاني وخاصة المتقدم، حيث من الممكن أن يُظهر امتداد الورم خارج المثانة، وإصابة العقد إضافةً للنقائل البعيدة، كما يمكن كشف إصابة العقد اللمفية (حساسيته قليلة).

• MRI :

حساسيته مثل CT ويمكن استخدامه عند التحسس من المواد الظليلة.
إن كُلاً من (MRI ,CT) استُخدم لتحديد الغزو الورمي ضمن جدار المثانة وكشف العقد اللمفية الحوضية المتضخّمة، مع معدل تحديد دقيق للمرحلة يتراوح ما بين 40-85% للطبقي المحوري و50-90% للمرنان، وكلا الطريقتين السابقتين تعتمدان على المعيار الحجمي لتحري النقائل للعقد اللمفية، فالعقد اللمفية الأكبر من 1 سم تشير بشكل كبير إلى احتمال وجود نقائل سرطانية إليها.

ولسوء الحظ فإن النقائل للعقد الحوضية صغيرة الحجم غالباً ما يُهمَل تشخيصها.

• استقصاء النقائل في سرطان المثانة:

لأن السرطانات الغازية للمثانة يمكن أن تعطي نقائل للرئتين، والعظام فإنّ تحرّي واستقصاء هذه النقائل يتطلب إجراء:
صورة صدر بسيطة،CT للصدر، وومضان عظام.

تنظير المثانة والإحليل، استئصال الورم:

تشخيص سرطان المثانة وتحديد مرحلته يتم بشكل مبدئي بواسطة تنظير المثانة واستئصال الورم عبر الإحليل.

تنظير المثانة يمكن أن يتم إما بواسطة المنظار الصلب أو المنظار المرن، على الرغم من أن المنظار الصلب مزعج أكثر للمريض.

وفي كلا الحالتين لابد من حقن مخدر موضعي ذوّاب ضمن الإحليل.

إن الأورام السطحية منخفضة الدرجة عادةً ما تبدو على شكل ورم حليمي وحيد أو متعدد لا يتجاوز قطرها 3 سم.

أما الآفات عالية الدرجة فهي عادة ما تكون أكبر ولاطئة التوضع.

أما السرطانة الموضعة Cis فقد تبدو على شكل مناطق مسطّحة محمرة مع تهيج بالمخاطية.

ومتى ما شوهد الورم أو حدث شك بوجوده، فلابد من إجراء فحص للمريض تحت التخدير العام ومحاولة استئصال المنطقة المشبوهة أو أخذ خزعات منها، وبالتالي نستطيع تشخيص الورم ونعرف مقدار اختراقه لجدار المثانة (تحديد المرحلة)، وللاستئصال الكامل للآفات منخفضة الدرجة يوضع المريض بوضعية استخراج الحصاة، ثم يجري فحص دقيق بواسطة اليدين، ثم يتم تحديد وجود أي منطقة مشبوهة، مكانها وحجمها، وهل يوجد أي تثبت إلى الأعضاء المجاورة، ويعاد تنظير المثانة باستخدام عدسات تمكّننا من الرؤية الكاملة لكامل سطح المثانة الداخلي، ثم يدخل منظار الاستئصال إلى داخل المثانة  وتُزال الأورام المرئية بواسطة المخثّر الكهربائي.

أما المناطق المشبوهة فيتم أخذ عدة خزعات منها بواسطة الملقط الخاص بالخزعات، والمناطق النازفة يتم تخثيرها بالمخثر الكهربائي، وبعض الأطباء يقوم بأخذ خزعات عشوائية من الظهارة البولية للمثانة والتي تبدو بشكل طبيعي سواء بالقرب من الورم أو من المناطق المقابلة له.

وعلى الرغم من أنه يتم اكتشاف مناطق عسر تصنع أو سرطانة موضعة Cis في 65% عند المرضى المختارين، فإن هذه النسبة تنخفض إلى 15% عند جميع مرضى سرطان المثانة.

المرضى الذين توجد لديهم هذه الإصابات لديهم خطورة عالية لحدوث النكس وترقّي المرض إلى درجة عالية.

وبسبب كون سرطان الخلايا الانتقالية يظهر بشكل بؤر فيجب فحص كامل المخاطية للسبيل البولي السفلي بحذر (إحليل، إحليل بروستاتي، مثانة).

وكل المرضى الذين يُتوقع لديهم سرطان مثانة يجب أن يُجرى لهم تنظير مثانة وفحص باليدين Bimanual Examination.

ويجرى تصوير حويضة راجع إذا كان IVU لم يؤمّن ارتساماً للسبيل العلوي، كما يمكن أخذ عينات بول أو خزعات بالفرشاة في حال وجود آفة.

القصة المرضية واختيار المعالجة

التقييم النسيجي والتشريح المرضي القياسي :

التظاهر السريري لسرطان المثانة يحدث على شكل عمليتين منفصلتين ولكن مترابطتين، وهما نكس الورم وترقيه.

إنّ الترقي مع مايشمله من حدوث نقائل يمثّل الخطورة الأكبر، ومع ذلك فإنّ النكس حتى بدون حدوث ترقي للمرض له زيادة في المراضة عند المريض، مما يستدعي إعادة التقييم بشكل دوري (دراسة خلوية، تنظير مثانة، إلخ)، إعادة الاستئصال مرة أخرى عبر التنظير، وعادةً حقن المواد الكيماوية ضمن المثانة (والتي تكون مكلفة، مزعجة للمريض، وعادة ما تترافق مع اختلاطات ).

إن اختيار المعالجة المناسبة يتم بعد إتمام تحديد المرحلة الورمية، مثل هذا الاختيار يعتمد على المرحلة الورمية، درجة الورم، حجم الورم، تعدّد البؤر، ونموذج النكس (الجدول 20-2).

وأثناء التظاهر البدئي، 50-70% من أورام المثانة تكون سطحية، والمرحلة الورمية هي Ta أو Tis وعدد قليل من المرضى يكون لديهم غزو ورمي إلى الصفيحة الخاصة أو عضلية المثانة، أي حوالي 28% و24% بالترتيب.

إن النقائل الموضعية أو البعيدة تشاهد عند 15% تقريباً من المرضى، ولسوء الحظ فإن 80% من مرضى سرطان المثانة الغازي أو مرضى النقائل لا يوجد لديهم قصة سابقة لسرطان المثانة.

عند التشخيص البدائي لسرطان المثانة فإن حوالي 43% من الحالات تكون درجةI، و25% من الحالات درجة II، و32% من الحالات تصنف على أنها درجة III.

وهناك علاقة قوية ما بين المرحلة والدرجة الورمية ومعدل النكس الورمي ومعدل الحياة.

فمرضى المرحلة المنخفضة والدرجة المنخفضة لديهم خطورة قليلة (أقل من 5%) للترقي نحو سرطان غازي، بينما ترتفع هذه النسبة إلى 40% عند مرضى المرحلة المنخفضة والدرجة العالية، ويكون معدل الحياة ممتاز عند مرضى الآفات السطحية ويصل حتى 80-88% أما مرضى P2 فتنخفض النسبة لديهم حتى 53-80%، ومرضى P3 إلى 39-68%، ومرضى P4 إلى 25-40%، وذلك بسبب احتمال حدوث نقائل بشكل أكبر عند مرضى المراحل المتقدمة.

النقائل للعقد اللمفية غير شائعة في مرضى المراحل المنخفضة (فقط 5%)، ولكن هذه النسبة تزداد لتصل 10-30% في مرضى المرحلة P3A، و31-46% في مرضى المرحلة P3B، و35-46% في مرضى المرحلة P4.

وعند المرضى الذين يكون الورم متوضّع في المثانة فقط فإنّ النقائل للعقد اللمفية الحوضية تبدو أنها العامل الإنذاري الأكثر أهمية.

وعلى الرغم من أن النقائل أقل شيوعاً في سرطانات المثانة السطحية، ولكن هذه الأورام قد تترقى، تنكس وتحتاج لمعالجة إضافية.

إنّ تطبّق المرض السطحي إلى درجات ومراحل مختلفة له أهمية سريرية، لأنّ الترقي والنكس لهما علاقة بذلك.

ترقي الورم يحدث عند أقل من 6% من مرضى المرحلة Ta، ولكنّه يرتفع إلى 35% عند مرضى المرحلة T1 مع أو بدون ترافق مع Cis (السرطانة الموضعة)، ويحدث عند 10-20% من مرضى الدرجة I، و19-37% عند مرضى الدرجة II، و33-64% عند مرضى الدرجة III، ونكس الورم له علاقة بالقصة والدرجة، العدد، والحجم بالنسبة للورم.

وهو أكثر شيوعاً في ال12 شهراً الأولى التالية للتشخيص (ولكن قد يظهر بعد عدة سنوات)، والمريض الذي يحدث لديه نكس يزداد احتمال تكرار هذا النكس لديه.

إن مرضى المرحلة T1، المتعددة (أكثر من 4)، الكبيرة (أكبر من 5)، أو ذوي الدرجة العالية لديهم خطورة عالية لحدوث النكس.

ونفس الأمر ينطبق على مرضى السرطانة الموضعة Cis أو مرضى عسر التصنع في الظهارة البولية التي تبدو بشكل طبيعي والبعيدة عن مكان نشوء الورم.

الواسمات الجزيئية:

التحاليل النسيجية التقليدية لسرطانات المثانة، والتي تشمل تحديد المرحلة والدرجة الورمية، قد لا تنبّئ على سلوك العديد من حالات سرطان المثانة، وإن تقييم الوسمات الجزيئية للسرطان، والتي تتم في معظم الأحيان بواسطة الدراسة النسيجية المناعية، قد تُكمل التقييم التقليدي بدرجة مرحلة الورم، وبالتالي تؤدي لتوقّع أفضل لسير المرض.

إن بعض الواسمات يمكن تحريها في العينة المأخوذة كخزعة، بينما البقية لتوضّح الإنذار لابد لها من تقييم كامل المثانة المستأصلة.

كما إن النمو الورمي وحدوث الانتقالات يحتاج لنمو أوعية جديدة، وهي عملية تدعى التصنع الوعائي، وهذه الأوعية الجديدة المتطورة يتم تنظيم نموها بشكل محكم بواسطة كلا من :

منشطات تصنّع الأوعية مثل عامل الليفي التصنعي والعامل المنشط البطاني الوعائي،

ومثبطات تصنع الأوعية مثل الترمبوسبوندين-1 والأنجيوستاتين.

وإن طرق مناعية نسيجية تم تطويرها من أجل القياس الكمّي للتصنّع الوعائي في الورم المدروس عن طريق قياس كثافة الأوعية المجهرية، كما أن كثافة الأوعية المجهرية هي مشعر إنذاري مفيد للعديد من السرطانات المختلفة بما فيها سرطان المثانة.

ففي سرطان المثانة تترافق كثافة الأوعية المجهرية مع نقائل العقد اللمفية، ترقي المرض، ومعدل الحياة عند مريض لديه سرطان مثانة غازي معالج باستئصال المثانة الجذري، علاوة على ذلك فإنّ تظاهر الثرومبوسبوندين-1 أثناء الدراسة المناعية النسيجية يترافق بشكل واضح مع كلاً من نكس الورم ومعدل الحياة الكلي.

التكاثر الخلوي الطبيعي هو نتيجة ترقي منظّم خلال دورة الحياة الخلوية، بينما الخباثات تمتاز بنمو خلوي غير مسيطر عليه، وإن دورة الخلية تترافق مع معقدات بروتينية تتكون من السكلين والكيناز المعتمد على السيكلين، حيث تقوم بالتنظيم المحكم لهذا النمو.

وهذه المعقدات البروتينية تقوم بشفرة المفاتيح البروتينية في نقاط التحوّل في الدورة الخلوية، وتشمل البروتين المشفّر بواسطة الرتينوبالستوما (PRB) والمورثة P33.

إنّ فقدان التحكم في دورة الخلية قد يكون خطورة باكرة في تطور عملية التسرطن، والواسم الجزيئي الأكثر خصوصية عند مرضى سرطان المثانة الغازي هو P53.

إن المورثة P53 هي مورثة مثبّطة للورم، وتلعب دوراً في تنظيم دورة الخلية عندما يحدث أذية في DNA، فمستوى بروتينات P53 يزداد مسبّباً إحصار للدورة الخلوية وإصلاح للDNA، والطفرات في المورثة P53 تؤدي إلى إنتاج نواتج بروتينية غير طبيعية تسمح للخلايا ذات DNA المتأذي بالاستمرار في الدورة الخلوية.

بروتين P53 المتبدّل له نصف عمر طويل مقارنة مع البروتين الطبيعي، وبالتالي يمكن تحرّيه بواسطة الدراسات المناعية النسيجية.

وزيادة الفاعلية المناعية P53 تم إيجادها في سرطانات المثانة عالية الدرجة، وعالية المرحلة وهي تترافق مع ترقي المرض ونقص معدل البقيا العام.

والسرطانات التي يكون فيها P53 إيجابياً تترافق مع معدل نكس 62% في المرحلة T1، و56% في T2، و80% في T3a مقارنة مع 7%، 12%، 11% عند كون P53 سلبي.

وهذه المعلومات أدت حديثاً إلى تجارب سريرية لتقرير هل المريض بحاجة لمعالجة مساعدة بعد الاستئصال الجذري أم لا، اعتماداً على حالة P53 في ورمهم.

إنّ التقييم P21 هو بروتين آخر من دورة خلوية، قد يكمل اكتسابنا للمعرفة التي حصلنا عليها من تقييم P53، ومورثة الرتينوبالستوما (الأرومة الشبكية) (RP) وهي مورثة مثبطة للورم، وتملك تعبير في سرطانات متعددة في الجسم، بما فيها سرطان المثانة ذو الخلايا الانتقالية، والتغيرات في هذه المورثة (RP)، تُكشف بواسطة الدراسات المناعية النسيجية، وتترافق مع سرطانات المثانة عالية الدرجة، وعالية المرحلة بالإضافة إلى ذلك يبدو أن تغيرات (RP) تترافق مع انخفاض واضح في معدل البقاء على قيد الحياة عند هؤلاء المرضى.

والدراسات أظهرت أن التغيرات الحادثة في P53 وRP في حال حدوثها سوية عند مريض السرطان الغازي فإن الإنذار يكون سيئاً جداً، ومعدل البقاء على قيد الحياة يكون منخفضاً جداً، مقارنة مع السرطانات التي يكون فيها P53 وRP طبيعيين.

أما الأورام التي يكون فيها تغير في أحد هذين العاملين فإن الإنذار يكون أقل سوءاً.

والتوسمات الأخرى التي يمكن أن تتشارك مع إنذار سرطان المثانة الغازي تشمل جزء النمو الورمي (مشعر التكاثر) والتعبير عن تلاصق الجزيئيات الخلوية( E-cadherin).

معالجة سرطان المثانة

المرحلة السطحية (stage Ta-T1):

يتظاهر ورم المثانة في 80% من الحالات كورم سطحي (60% Ta 30% ،T1 10% ،Tis).

غالباً ماتكون T1 عالية الدرجة وتترافق مع Tis في 50% من الحالات، وتكمن أهداف علاج السرطان السطحي في استئصال أكبر قدر ممكن من الورم، والوقاية أو تأخير النكس بنفس المرحلة، والوقاية أو تأخير الترقي لمرحلة أعلى.

وتجري TURBT ثم تنظير مثانة كل 3 أشهر لمدة سنتين، ثم كل 6 أشهر لمدة 3 سنوات، ثم سنوياً بعد ذلك.

وعند كل نكس تعاد دورة المراقبة المذكورة من البداية، كما يجب إجراء فحص خلوي عند كل مراجعة.

• TUR أو التصعيق :

معظم المرضى بسرطان مثاني سطحي يمكن أن يُعالجوا بشكل مناسب بالTUR أو التصعيق، ونسبة البقاء على قيد الحياة حوالي 70% لمدة 5 سنوات.

وإن حوالي 10-15% من هؤلاء المرضى يحتاجون في النهاية معالجة أكثر هجومية.

T1 يجري أن يعتبر هجومي كامن أو محتمل aggressive، وخاصة إذا كان عالي الدرجة.

وإحدى النظريات فيما يتعلق بورم T1 تقول أنه لا يجرّف بشكل كامل حتى لو ظَنَّ المُجرف أنه أخذ عميقاً.

وفي دراسة أخرى، كانت 45% نسبة الداء الباقي بعد التجريف T1 بعد 6 أسابيع وتأثير المعالجة داخل المثانة وفعاليتها بعد التجريف لT1 تفسّر هذه الظاهرة.

اقتُرحت معالجات بدايةً للعلاج الموضعي في الحالات الخاصة التي يكون فيها تجريف الورم صعب أو الأورام المتكررة النكس وخاصة السطحية الحليمية منخفضة الدرجة، وتتضمن هذه الأشكال العلاجية:

المعالجة الضوئية بمشتقات الهيماتوبورفيرين HPD) Hematoporphrin):

استخدمت هذه المعالجة بالمشاركة مع مصدر ضوء ليزري، وقد أظهرت فعالية ضد الأورام السطحية أو Cis، ولكن غير مفيدة للأورام الكبيرة والغازية.

التأثيرات الجانبية هي: حساسية جلدية ضيائية معممة، والتي تتطلب من المريض أن يبتعد عن ضوء الشمس 6-8 أسابيع، كذلك أعراض مثانية موضعية شديدة تستمر 10-12 أسبوع عند الكثير من المرضى، وكذلك تقلّص المثانة (أكثر من 20% من المرضى).

العلاج بالليزر:

نظرياً هو علاج جذاب لأنه يمكن إجراؤه عبر جهاز تنظير صغير وبالتخدير الموضعي وآمن لا يسبب نزف أو تحريض العصب الساد، وإن ال ND:YAG هو الأفضل في معالجة سرطان المثانة، لأنه يؤمن اختراق أعمق للأنسجة (4-15 ملم).

من مساوئ هذه المعالجة: أنه لا يمكن أخذ عينة للتشريح المرضي.

المعالجة بالضغط المائي الساكن :

الاختلاط الأساسي هو ثقب المثانة، ثم تُرِكت هذه المعالجة بشكل واسع.

• استئصال المثانة Cystectomy:

استطبابات استئصال المثانة هي:

• فشل شوطين من العلاج الكيميائي أو المناعي ضمن المثانة.
• إصابة الإحليل البروستاتي.
• استمرار وجود آفات عالية الدرجة.
• نكس غير مسيطر عليه ويصعب تجريفه عبر الإحليل.
• استمرار وجود ورم في مثانة غير وظيفية.

• المعالجة بالحقن داخل المثانة Intravesical Therapy :

المعالجة المساعدة بحقن العوامل الكيماوية أو المناعية داخل المثانة للمرضى الذين لديهم خطورة عالية للنكس (أورام متعددة، أورام ناكسة، أورام عالية الدرجة مع ظهارية غير نموذجية أو Car.in.situ).

المعالجة الكيميائية ضمن المثانة:

أظهرت التجارب السريرية عدم وجود فائدة واضحة لهذه المعالجة في (منع الترقي أو فترة ظهور النقائل أو فترة البقيا) بغض النظر عن العوامل المحقونة داخل المثانة “لكنها غالباً تؤخر النكس”.

وعند معظم المرضى المصابين بسرطانات المثانة السطحية، يحدث نكس للورم لأن نسبة كبيرة منها تكون أعلى درجة أو مرحلة.

لذلك لابد من اتخاذ بعض التدابير للإقلال من النكس، فالمواد الكيماوية أو المناعية يمكن أن تُحقن ضمن جوف المثانة مباشرة بواسطة قثطرة بولية، وذلك لتجنب مراضة الاستخدام الجهازي لهذه المواد، والمعالجة بالحقن ضمن المثانة يمكن أن يكون لها تأثير علاجي أو وقائي، إما للإقلال من النكس عند المرضى الذين استؤصلت أورامهم بشكل كامل أو لإزالة البقايا الورمية عند المرضى الذين تكون أورامهم السطحية ممتدة بشكل كبير، وبالتالي لايمكن استئصالها بشكل كامل عبر الإحليل.

ولذلك فإن المعالجة بالحقن ضمن المثانة سواء للمواد الكيماوية أو المناعية يمكن أن تستخدم في ثلاث طرق وذلك للوصول إلى الهدف المنشود، ولقد تم اكتساب خبرة معقولة فيما يتعلق بهذه المعالجة، ولكن التفريق والمقارنة مابين العوامل المختلفة لايزال صعباً بسبب ندرة الدراسات العشوائية المجراة والاختلافات في الجرعة، مدة التطبيق، طبيعة المريض نفسه، والفواصل مابين المعالجات.

ومعظم العوامل تُحقن أسبوعياً لمدة 6 أسابيع، أما فترة الصيانة (المعالجة بفواصل شهرية) يمكن أن تنقص من معدل النكس أيضاً.

وعلى الرغم من أن السمية الموضعية شائعة نسبياً (أعراض تخريشية بولية) فإن السمية الجهازية نادرة جداً، بسبب الامتصاص المحدود للمادة الدوائية عبر جدار المثانة.

كما يمكن تجنّب حدوث سمية جهازية عن طريق الامتناع عن الحقن عند المريض الذي لديه بيلة دموية.

وإن الفعالية يمكن أن تتحسّن إذا زدنا مدة التطبيق وتركيز المادة الدوائية (أي بالامتناع عن تناول السوائل قبل الحقن، والطلب من المريض أن يغيّر وضعيته أثناء الاستلقاء خلال المعالجة، وتجنب حقن الهواء أثناء حقن المادة الفعالة، والطلب من المريض ألا يتبول لمدة 1-2 ساعة بعد الحقن)، والمريض الذي يفشل علاجه بأحد العوامل قد يستجيب لعامل آخر.

وهناك عدة مواد تحقن داخل المثانة من هذه المواد:

• ثيوتيبيا Thiotepia) Tri ethylene thiophosphoramid):

هو أول العوامل المستخدمة للحقن داخل المثانة لعلاج سرطان المثانة، وهو عامل مُقلوِن، له وزن جزيئي 189.

يبدو أن حقن 3 ملغ بالأسبوع يعتبر علاجاً كافياً، ونسبة الاستجابة التامة هي 55% من الحالات، وفعاليته متوسطة في تخفيف النكس، لكنه نادراً ما يستخدم حالياً بسبب ارتفاع حدوث تثبيط نقي (ناجم عن الامتصاص الجهازي الجيّد لهذا الدواء من الظهارة البولية، لذلك يظهر عند هؤلاء المرضى نقص صفيحات ونقص الكريات البيض)، والتهاب مثانة كيميائي متكرر بعد حقن هذه المادة (ولكن الالتهاب يكون معتدل ويحدّ نفسه بنفسه).

• وايبي روبيسين وفال روبيسين ودوكس روبيسين (Adriamycin):

عامل كيماوي من فئة الصادات، ذو وزن جزيئي مرتفع (580)، لذلك امتصاصه قليل من الظهارة البولية، ويعطى على مدى 8 جرعات كل جرعة 60 ملغ وبفاصل 3أسابيع، ونسبة الاستجابة التامة تختلف باختلاف الدراسات، ووسطياً تساوي 38%.

حيث لم يُلاحظ أي فروقات في معدلات الاستجابة بين الأورام منخفضة الدرجة والعالية الدرجة، وأقل فعالية من الBCG في تدبير Car.in.situ، وللوقاية ضد نكس الأورام.

أما دوره كعامل وقائي، فإنّ الفوائد التي نحصل عليها من حقنة ضمن المثانة تتراوح مابين 10-23%، والتأثيرات الجانبية تتضمن التهاب المثانة الكيماوي، ولكن السمية الجهازية نادرة الحدوث.

• ميتومايسين سي  (Mitomycin C):

من العوامل الكيماوية فئة الصادات، وهو عامل مضاد للورم، مقلون، ويعمل كمثبط لصنع DNA، وله وزن جزيئي عالِ (329)، لذلك امتصاصه قليل من قبل الظهارة البولية (1%)، فعال في معالجة الأورام البدئية بالمثانة التي لم تسبق معالجتها، وهو أكثر فعالية في علاج الأورام عالية الدرجة.

الجرعة: (20-60 ملغ) في (20-60 مل سيروم ملحي)، يمكن حقنه داخل المثانة بعد التجريف (TURBT) بست ساعات، حيث أنه كلما حُقِن بشكل أبكر كلما طالت مدة تأخر النكس.

أما النكس فتم تخفيضه بنسبة 2-23% بعد الاستئصال الكامل عبر الإحليل للورم.

والآثار الجانبية لهذا الدواء تلاحظ عند 10-43% من المرضى، وهي بشكل رئيسي أعراض تبويلية تهيّجية مثل تعدد البيلات، الإلحاح، وعسرة التبول.

وبشكل نوعي لهذا الدواء يحدث طفح جلدي في المنطقة التناسلية وراحتَي اليدين عند 6% تقريباً من المرضى، ولكن هذا التأثير يمكن إلغاؤه إذا قام المريض بغسيل المنطقة التناسلية ويديه أثناء التبويل بعد حقن المادة ضمن المثانة.

• المعالجة الحيوية ضمن المثانة Biologic Therapy (حقن BCG) ضمن المثانة:

BCG هي سلالة مضعفة من المتفطرات السلية البقرية، لها تأثيرات محفزة للاستجابات المناعية، وفي أول استخدام له كلقاح للسل، تمت ملاحظة أن له تأثير مضاد للورم، واستخدم العلاج المناعي بالBCG بنجاح لأمراض عند الأطفال مثل الليوكيميا والميلانوما، ولوحظ أنه يحثّ الجهاز المناعي بالجسم.

آلية تأثيرة : الآلية التي يعمل بها كمضاد للورم غير مفهومة بشكل كامل حتى الآن، لكن الحوادث الضرورية للتأثيرات المضادة للورم بالنسبة لل BCG تتضمن:

• بسبب أن BCG يعطى كمعلّق بكتيري قابل للحياة فإنّ الاتصال “التماس” والاحتباس ضروريان من أجل إحداث الفعالية المضادة للورم.

• الاتصال البدئي يتم من قبل مستقبلات بكتيرية ترتبط إلى الفيبرونكتين في معادلة أساسية غير عكوسة، ولقد أظهر العلماء أن ارتباط الBCG إلى الفيبرونكتين أمر أساسي وضروري من أجل الفعالية المضادة للورم، لكن هذا الاتصال غير كافي لإحداث الاستجابة المضادة للورم.

• الشكل الثاني من التأثيرات المضادة للورم لل BCG يشمل إحداث استجابة مضادة للورم متواسطة مناعياً، ولقد أظهرت الدراسات الدور الرئيسي للآليات المتواسطة من قبل الخلية اللمفاوية T في الاستجابة المضادة للورم للBCG.

يظهر في البول بعد حقن الBCG العديد من السايتوكينات، وتتضمن (العوامل المنخرة للورم ألفا وبيتا، الانترفيرون غاما، الانترلوكينات 8,6,2,1، كلها يبدو أنها تؤثر وتنظم الاستجابات المناعية المضادة للورم).

إن استطبابات العلاج داخل المثانة بالBCG هي:

• الوقاية من نكس الورم (استجابة 60%).
• علاج السرطان الموضع (استجابة 70%).
• علاج البقايا الورمية بعد TURBT (استجابة 30-60%).

(إن العلاج بالBCG لا يؤخر النكس فقط لكن يحسّن فترة البقيا الخالية من ترقي المرض).

ومعدل النكس ينخفض بشكل واضح عند المرضى الذين عولجوا بالحقن بBCG بعد التجريف (11- 27% مقارنة مع 70% نكس بعد إجراء التجريف فقط).

إصابة الاحليل البروستاتي: نسبة إصابة الإحليل البروستاتي تتراوح بين 10-40%، وهي أشيع ماتكون في الCis أو سرطان مثاني غازي أو كلاهما، ونكس الورم في الإحليل البروستاتي قد يحدث عند المرضى الذين عولجت عندهم المثانة بنجاح بالعوامل داخل المثانية، والكثير من البوليين يأخذون بشكل روتيني خزعات من الإحليل عند كل مرضى سرطان المثانة، وهذه الخزعات تكون مستطبة بشكل أكيد عند وجود فحص خلوي إيجابي للبول مع غياب ورم واضح في المثانة.

وهي أفضل ما تؤخد باستخدام منظار التجريف، لأخذ عينات ملائمة من البروستات في المواقع التالية: الساعة 5 والساعة 7 عند مستوى السنخوب.

المعالجة داخل المثانة بال BCG تُستخدم في علاج Cis المحددة بالمخاطية أو الأقنية السطحية للإحليل البروستاتي.

TUR محدود للبروستات، يزيل الورم من الإحليل البروستاتي ويسهّل التماس بين متعضيات الBCG وسطح الإحليل البروستاتي.

معدلات الاستجابة الخالية من الورم كانت تقريباً 50% عند هؤلاء المرضى.

إن استخدام المعالجة داخل المثانة عند المرضى الذين لديهم امتداد للورم إلى الأقنية العميقة أو إلى لحمة البروستات غير مفيدة.

وهؤلاء المرضى أفضل علاج لهم هو استئصال المثانة الجذري مع استئصال الإحليل، وحتى بالمعالجة الهجومية فإن الإنذار عند هؤلاء المرضى ضعيف.

• نتائج العلاج:

الدراسات طويلة الأمد على المعالجة بال BCG أظهر استجابة جيدة عند (40-89%) من المرضى، وهذه الدراسات افترضت أن المرضى الذين يفشلون بالاستجابة للمعالجة الأولية يمكن أن يستجيبوا لأنظمة علاج أكثر شدة.

نسبة الاستجابة تنقص كثيراً عند وجود Cis في نفس الوقت مع الورم الحليمي المعالجن فوجود Cis عند فشل المعالجة يحمل خطر 4 أضعاف لتطور مرض غازي للعضلات أكثر من وجود ورم حليمي بدون Cis 63% مقابل 16% عند المرضى الذين لديهم أورام سطحية منخفضة الدرجة، وفشلوا في الاستجابة للعلاج.

يمكن تطبيق علاجات محافظة أخرى، لكن المرضى الذين لديهم أورام سطحية عالية الدرجة وفشلوا بالاستجابة وخاصة الذين حدث عندهم نكس عالي الدرجة، يجب أن يؤخذ استئصال المثانة عندهم بعين الاعتبار.

وعلى الرغم من أن BCG أظهر فعالية في تأخير ترقي السرطانات العالية الخطورة فإن 40-50% من هؤلاء المرضى سيحدث لديهم ترقي للمرض بعد المتابعة الطويلة، والعديد منهم سيحتاج لاستئصال مثانة.

• الأسلوب الامثل لإعطاء BCG :

فترة المعالجة الكافية بال BCG غير محددة بشكل مؤكد، لكنها وبشكل عام تُعطى حقناً ضمن المثانة مرة أسبوعياً لمدة 6 أسابيع، يليها فترة استراحة لمدة 6 أسابيع وبعد ال12 أسبوع إذا لم يتم التعرف على أي سرطان يُعطى ال BCG أسبوعياً لمدة 3 أسابيع.

الحقن المستمر لل BCG لمدة أكثر من 6 أسابيع يمكن أن يحدث تثبيطاً للمناعة، نستمر بالمعالجة بفواصل 3-6 أشهر عند مرضى الخطورة العالية.

لايوجد بروتوكول معياري لتطبيق BCG كما أنه لا يوجد إجماع حول طول فترة التطبيق.

• الجرعة: يوجد عدة سلالات من الBCG:

• Armand-Fappier : 120 ملغ *
• Pasteur 150 ملغ *
• Tice 50 ملغ *
• Tokyo 40 ملغ
• Connaught 120 ملغ *
• Dutch 120 ملغ: أكثر السلالات استخداماً، يُحل ب 50 مل سيروم فيزيولوجي.

أسباب الفشل الأولي في الاستجابة لأنظمة الإعطاء يمكن أن تكون متعلقة باختلاف الاستجابة المناعية عند الثوي، أو الاختلاف في كفاية اللقاح أو كلاهما، ويُعتقد وجود أكثر من 10 مليون متعضية لإحداث التأثير العلاجي.

• الشروط المناسبة لإعطاء الBCG داخل المثانة:

• من الحكمة الانتظار فترة أسبوعين (وربما 3 إلى 4 أسابيع) بعد الTUR قبل البدء بالمعالجة بال BCG.
• عدم وجود بيلة دموية.
• السيطرة على الإنتان (الشفاء منه).
• يُنصح بأن تكون وظائف الكبد والكلية وعوامل التخثر طبيعية.
• تقييد إعطاء السوائل والكافئين قبل إعطاء الBCG، وذلك لتجنّب التمدد السريع للBCG وتجنب الحاجة لإعطاء

لاحق للBCG قريب.

• على الرغم من أنّ معظم الأنظمة العلاجية تدعي للإعطاء الأسبوعي، إلّا أنّ هذا الوقت ليس قاطع، لأنه يمكن تأجيل

الجرعة الثانية في حال استمرار الأعراض التخريشية، كذلك وجود إثبات على إنتان جرثومي سبب آخر لتأجيل الإعطاء (لكن يجب عدم التأخير أكثر من أسبوعين).

• يجب استجواب المريض عن الأعراض البولية الحديثة، وإجراء تحليل بول قبل الإعطاء (وجود بيلة قيحية منخفضة

الدرجة شائعة، لكن وجود بيلة قيحية واضحة أو بيلة جرثومية أمر غير عادي، ويجب إجراء زرع بول في مثل هذه الحالات).

•  يأتي BCG على شكل مسحوق مجفّف بالتجميد، يُحفظ بدرجة حرارة (4) حتى استخدامه، يعاد حله بمحلول

فيزيولوجي عقيم (50مل).

• يجب التعامل مع الBCG كعضويات خمجية بكثير من الحذر، باستخدام قفازات وماسك وفي بقعة محددة تنظّف جيداً

بعد الاستخدام وإتلاف الأدوات التي استخدمت في تحضيره.

• يجب وضع القثطرة الإحليلية بشكل غير راضّ (إذا حدث رضّ للظهارة الإحليلية فيجب تأخير الإعطاء لمدة يومين

على الأقل حتى زوال البيلة الدموية).

• يجب خروج كل البول المتبقي في المثانة.
• بعدها يتم إدخال ال BCG بالتسريب تحت ثقل الجاذبية فقط.
• تجنب إدخال الهواء مع المحلول (تجنب إحداث نقاط لا يُمس فيها المحلول جدار المثانة).
• يجب تجنّب الحقن بالطريق الراجع عبر الإحليل.
• يجب على المريض حبس البول “المحلول” لمدة ساعتين (التعرّض الأطول قد يضيف فائدة علاجية خفيفة، لكنه يزيد

الأعراض الفرعية).

• أن يبول المريض في تواليت خاص لمدة 24 ساعة، يغسل بعده وما حوله بمحلول معقم.
• الامتناع عن الِجماع لمدة 48 ساعة.

• مضادات الاستطباب للعلاج بال BCG:

• تمزق في الظهارة البولية مع بيلة دموية عيانية.
• وجود أعراض تقترح بقاء التهاب في المخاطية نتيجة إنتان أو حقن سابق (ويمكن إعطاء BCG عند زوال الأعراض

والعلامات).

• وجود حالة تثبيط مناعي أو كبح مناعي يُعتبر مضاد استطباب لحقن BCG (لكن وجود تثبيط مناعي سابق أو قديم

يُعتبر استطاب لمعالجة وقائية بالايزونيازيد مبتدئيم بيوم قبل الحقن و2-3 أيام بعد الحقن).

المعالجة الوقائية بالايزونيازيد قد تكون مفيدة في منع عودة تفعيل المتعضيات الهاجعة عند المريض الذي لديه قصة استخدام BCG والمقبل على معالجة مثبطة للمناعة بالكورتيكو ستيروئيدات أو بالمعالجة الكيماوية.

• الجزر المثالي الحالبي ليس مضاد استطباب للمعالجة داخل المثانة (الاختلاط الوحيد الممكن حدوثه عند مرضى الجزر

أو الذين عندهم قثطرة حالبية هو إنتان بال E.coli).

• لايوجد دليل على أن المعالجة بال BCG هي مضاد استطباب عند مرضى داء القلب الصمامي أو الذين لديهم مفصل

أو صمام صناعي.

على الرغم من أن المعالجة الوقائية بالصادات ضد التهاب ضغاف جرثومي أو انتانات مشابهة يجب أن تُعطى بشكل طبيعي باعتبار المريض مقبل على إجراء إدخال أدوات ضمن الاحليل.

• التأثيرات الجانبية الموضعية Local Side Effects :

• التهاب المثانة بال BCG أو التهاب المثانة المحدث بالدواء :

يتميز بتعدد بيلات وعسرة تبول، وأقل شيوعاً ألم فوق العانة وهو التأثير الجانبي الأشيع للمعالجة، ويحدث عند 90% من المرضى تقريباً.

تبداً الأعراض بعد عدة ساعات من الحقن وقد تزداد شدة بعد كل حقن (تصل إلى مستوى ثابت بعد 3-4 جرعات).
تُدبّر هذه الحالة (oxybutynin 5 ملغ ثلاث مرات يومياً، phenazopyridine 200 ملغ ثلاث مرات يومياً)، ويجب أن تزول الأعراض قبل الحقن التالي للBCG.

• البيلة الدموية:

تشاهد بنسبة 30% من المرضى

• التهاب البروستات الحبيبي:

(عند 6% من المرضى تكون الأعراض شديدة، بشكل كاف لتستلزم تطبيق معالجة مضادة للتدرن) وقد يتظاهر بأسر بولي حاد، تعقّد وزيادة قساوة ومضض بالمس الشرجي، أو آفات ناقصة الصدى بالايكو، وقد يكون لاعرضي (بنسبة 20-30% من المرضى).

ويحدث ارتفاع في قيم ال PSA نتيجة تطبيق المعالجة بال BCG.

إن تطبيق العلاج الدرني غير ضروري عند المرضى اللاعرضيين (إلا عند مواجهة وجود ارتفاع في قيم الPSA أو كان المس الشرجي مشتبه، عندها يفيد العلاج في تمييز تأثيرات الBCG على البروستات عن سرطان البروستات).

• احتمالية الإنتان الجرثومي:

يجب أن توضع دائماً بالحسبان، وحقن الBCG يجب أن يوقف في حال وجود إنتان جرثومي، وذلك لأنه يزيد من النفوذية الوعائية للمتفطرات الدرنية من خلال الغشاء المخاطي الملتهب.

كما أن الصادات التالية لا يُوصى بتطبيقها أثناء المعالجة بال BCG، لأنها تنقص حيوية وتأثير الBCG، وهي (الأموكسيسللين + الكلافونيك أسيد “الأوغمنين”، الأمينوغليكوزيدات، التيتراسكلين، السلفاميتوكسازول، والنتروفورانتوئين)

ويفضّل عليها (الأموكسيسيللين، السفالوسبوينات، والتريمتوبريم) وذلك لأنّها لها فعالية نوعية تجاه الجراثيم أكثر من فاعليتها تجاه المتفطرات الدرنية.

• الانسداد الحالبي:

(0.3%) الجذر المثاني الحالبي عامل خطر لحدوث الانسداد فوق مستوى الصماخ الحالبي.

فالمعالجة بالأدوية المضادة للتدرن تكون مفيدة في حال كان السبب ارتكاس التهابي، ويحتفظ بالتوسيع لحالات التندب المثبت.

• التهاب بربخ أو التهاب خصية وبربخ:

(0.4%) تُستطب فيها المعالجة (إيزنيازيد 300 ملغ يومياً + ريفامبيسين 600 ملغ يومياً +بيريدوكسين 50ملغ يومياً) لمدة 3-6 أشهر.

وقد تتطور الحالة إلى تشكّل خراج، وقد يلزم الأمر استئصال الخصية.

والمرضى الذين لديهم أعراض جهازية طفيفة أو أعراض موضعية متوسطة الشدة، يجب أن يعالجوا بالايزونيازيد (300 ملغ يومياً) مع تخفيض جرعة BCG.

ونستمر بالمعالجة بالايزونيازيد حتى اختفاء الأعراض، ونُعاود استخدامه قبل يوم واحد من الحقن الثاني.

• التأثيرات الجانبية الجهازية Systemic Side Effects:

معظم الحالات الخطرة من الاختلاطات الجهازية يبدو أنها تترافق مع تمزق الظهارة البولية (قثطرة راضة، معالجة باكرة بعد ال TUR، معالجة بعد التهاب مثانة شديد أو حالة تثبيط مناعي).

وإن المشاكل عادةً ما تظهر بعد التعرض الأول للمتعضيات، أي بالحقن الثاني وليس بالإدخال الأول لل BCG للمثانة،
ولذلك الحدوث الأعلى للتأثيرات الجانبية (50%) لوحظ عند المرضى الذين لديهم قصة تدرن أكثر من الذين ليس لديهم قصة تدرن (14%)، كما أن BCG قد يعطى عند المرضى المعمّرين.

قُسمت التأثيرات الجانبية الجهازية إلى ثلاث مجموعات رئيسية:

• أعراض خفيفة تستمر أقل من 48 ساعة (حرارة أقل من 38.5 م، أعراض بولية تخريشية، بيلة دموية معتدلة)،

ويمكن اعتبارها استجابة مناعية لحقن الBCG ولا تحتاج إلى علاج درني (يجب نفي الإنتان بالجراثيم سلبية الغرام والمعالجة الفورية).

• أعراض شديدة وتستمر أكثر من 48 ساعة (أعراض بولية تخريشية شديدة، بيلة دموية، حرارة أكثر من 39.5 م)،

نجري للمريض زرع بول + صورة شعاعية للصدر + خمائر الكبد،
ونعالج المريض (ايزونيازيد 300 ملغ/اليوم + ريفامبيسين 600 ملغ/اليوم) حتى تزول الأعراض.

• مضاعفات خطيرة (تغيرات هيموديناميكية، حمى عالية الدرجة)، (ارتكاسات تحسسية، ألم مفصلي، واندفاعات

جلدية)، ونعالج بإعطاء ايزونيازيد 300 ملغ/اليوم + ريفامبيسين 600 ملغ/اليوم لمدة 3-6 أشهر حسب الاستجابة.
إن إصابة أعضاء هامة (التهاب بربخ، التهاب خصية وبربخ، التهاب كبد، التهاب رئتين، والتهاب بروستات حبيبي)، ونعالج بإعطاء (ايزونيازيد 300 ملغ/اليوم + ريفامبيسين 600 ملغ/اليوم + ايتامبيتول 15 ملغ/كغ/اليوم بجرعة وحيدة) ونستمر بالعلاج حتى 3-6 أشهر.

• إنتان دم:
  المرضى الذين لديهم أعرض انسمام بال BCG (حمى عالية + عرواءات + هبوط ضغط + ذهول + قصور تنفسي + يرقان)،

يجب معالجتهم لمدة 3-6 أشهر كالتالي:

الايزونيازيد 300 ملغ/اليوم، الريفامبين 600 ملغ/اليوم، الينامبيتول 10 ملغ/كغ/يوم.

ولوحظ أن إضافة السيكلوسيرين 250-500 ملغ * 2/ يوم أو البريدنيزون 40 ملغ/اليوم، تزيد من معدل البقاء على قيد الحياة،

• حقن الانترفيرون داخل المثانة :

معدل الاستجابة 40% من الحالات، ويمكن أن يحقن الانترفيرون @b2 تسريباً داخل المثانة بجرعة تتراوح بين (10-100 مليون) وحدة، تُحل في (30-50 مل سيروم ملحي) وتسحب القثطرة وتترك الجرعة في المثانة مدة ساعتين، تُعطى هذه الجرعة أسبوعياً لمدة سنة ثم شهرياً لمدة سنة أخرى.

أشيع الأعراض الجانبية بعد حقن الانترفيرون ضمن المثانة هو حدوث أعرض كأعراض الانفلونزا.

ويمكن مشاركة الانترفيرون مع BCG في العلاج، كما يمكن تطبيق العوامل الكيميائية للحقن داخل المثانة، وخاصة فال روبيسين للداء المعنّد على BCG.

وبسبب التكلفة العالية (670-1340)$ للجرعة الواحدة، فإن استعماله محدود جداً (خاصة الحالات المعندة على BCG).

• العوامل الجديدة المستخدمة في الحقن ضمن المثانة:

معدل النكس الورمي لسرطانات المثانة منخفضة الدرجة عالي، بالمقارنة مع سرطانات أخرى منخفضة الدرجة، تصيب أعضاء أخرى بالجسم (البلعوم الانفي، الكولون).

الكثير من الباحثين تحرّوا فعالية الحقن لمرة واحدة أثناء استئصال الورم التام عبر الإحليل، مثل هذه المعالجة أظهرت أنها تقلل من معدلات النكس وذلك لاحتمال إقلالها من انزراع الخلايا الورمية أثناء استئصال الورم الأصلي.

تجارب حقن الانترفيرون ألفا، والبروبيريمين (معدِّل مناعة يُعطى عبر الفم) والفالروبيسين (من مشتقات النتراسيكلين)، اقترحت أن هذه العوامل لوحدها أو بالمشاركة مع عوامل أخرى يمكن أن تكون ذات فعالية في مرضى الخطورة العالية أو أولئك الذين لم يستجيبوا للخط الأول من المعالجة، والدراسات الأولية تقترح أنّ المعالجة بجرعات منخفضة من ال BCG بالمشاركة مع الإنترفيرون يمكن أن تكون ناجحة عند 50-60% من مرضى السرطانات السطحية العالية الخطورة والتي فشل معالجتها بال BCG لوحده، الوصول السهل نسبياً لخلايا سرطان المثانة أدى للتطبيق المباشر للعوامل العلاجية.

مثل هذه السرطانات تكون أهدافاً مثالية للمناورة على مورثاتها.

الإنذار في سرطان المثانة

 معدل النكس في سرطان الخلايا الانتقالية السطحي في المثانة هو (50-80%).

ويحدث معظم النكس خلال أول 12 شهر، و50% من هذا النكس يحدث في الأشهر الثلاث الأولى، مما يستدعي المراقبة الحذرة والتعاون الجيد من قبل المريض.

ويحدث النكس غالباً بالدرجة والمرحلة ذاتها، مع احتمال ارتفاع الدرجة في أكثر من ثلث الحالات، حيث أنه بشكل تقريبي (5% من Cis وTa) (25% من T1) سوف يتطور إلى سرطان غازي للعضلات خلال 5 سنوات.

ويعتمد الإنذار على عدة عوامل موضّحة بالجدول التالي:

العوامل الإنذارية في السرطان المثاني السطحي:

موجودات تنظيرية :

• حجم الورم > 5 سم (35% غازي للعضلية).
• حجم الورم < 5 سم (10% غازي للعضلية).
• عدد الأورام (ورم وحيد 20-60 % نكس، ترقي 5%)، (عدة أورام 40-90% نكس، ترقي 15%).

موجودات تشريحية مرضية:

• المرحلة :

( Ta ترقي 5%، T1 وجميع الدرجات ترقي 30%).

( T1 عالي الدرجة ترقي 50%، Tis ترقي أكثر من 50% دون علاج مساعد).

• الدرجة :

(منخفضة نكس 55% وترقي 5%).

(عالية نكس 80%، وترقي 50%).

موجودات تنظيرية :

(سلبية 80% لا يحدث نكس لاحق)، (إيجابية 10% لا يحدث نكس لاحق).

معالجة السرطانة الغازية والناحية (stage T2-T4,N0-N2):

الجراحة:

• الاستئصال عبر الإحليل:

وهو الوسيلة البدئية للمعالجة لكل سرطانات المثانة، حيث يساعد على إجراء تقييم دقيق وعقلاني لمرحلة الورم ودرجته والحاجة لمعالجات إضافية.

إن المرضى المصابين بسرطان مفرد، منخفض الدرجة، غير غازي يمكن أن يُعالجوا بواسطة الاستئصال عبر الإحليل فقط، أما هؤلاء المصابين بأورام سطحية ولكن لديهم خطورة عالية فإنه بعد الاستئصال عبر الإحليل يُعالجون بواسطة الحقن للمواد المناسبة ضمن المثانة.

الاستئصال عبر الإحليل نادراً ما يُستخدم لوحده في تدبير المرضى ذوي السرطانات الغازية بالمثانة، بسبب الاحتمال الكبير للنكس والترقي، مثل هذا الإجراء يُستخدم أحياناً عند بعض المرضى المختارين بدقة والذين لديهم أمراض أخرى بالجسم، وأما أنه لا يوجد بقايا ورمية لديهم أو لديهم فقط مرض بسيط بعد إعادة التقييم مرة أخرى بواسطة الاستئصال عبر الإحليل.

إن المتابعة الدقيقة للمرضى ذوي السرطانات السطحية، أمر ضروري لأنّ الورم ينكس عند 30-80% من الحالات اعتماداً على درجة الورم، مرحلته، وعدد الأورام.

ولابد من إعادة التقييم بعد 3 أشهر من الاستئصال البدئي، حيث تكون حالة المرضى مشعر هام عن خطورة حدوث نكس تالي وترقي.

وكل المرضى الذين يجرى لديهم استئصال عبر الإحليل يجب أن يعاد تنظير المثانة لديهم بعد 3 أشهر، والمرضى الذين كان لديهم ورم وحيد منخفض الدرجة ولم يحدث لديهم نكس بعد 3 أشهر، يُقترح إجراء إعادة للتنظير المثاني بعد سنة، أما المرضى الذين كان لديهم آفات متعددة أو عالية الدرجة (أو كلاهما)، وكذلك المرضى الذين حدث لديهم نكس بعد 3 أشهر من الاستئصال البدئي، كل هؤلاء يحتاجون لمراقبة أشد.

حيث يُجرى لهم تنظير مثانة دوري بفاصل 3 أشهر ما بين تنظير وآخر، وعلى الرغم من أنّ تنظير المثانة الدوري مُوصى به عند كل مرضى سرطانات المثانة، فإنّ خطورة حدوث النكس تتناقص مع زيادة المدة التي يظل الورم فيها مختفياً، وبعد 5 سنوات مع عدم حدوث النكس، فإن احتمال حدوث النكس يكون 22%، وبعد 10 سنوات يكون 2%.

• استئصال المثانة الجزئي :

استئصال المثانة الجزئي يجب أن يُحتفظ به للمرضى المختارين، هؤلاء الذين لديهم ورم وحيد مرتشح للعضلية (T1-T3)، ويتوضع على الجدار الوحشي أو قبة المثانة، وكذلك في حال توضّع السرطان في رتج مثاني، بدون وجود دليل على Cis أو سوابق أورام سطحية متعددة أو ارتشاح للمثلث المثاني أو عنق المثانة (يمكن أن يكون مناسباً عند المرضى الذين خضعوا لعلاج كيماوي مع غياب تام أو شبه تام للورم).

يجب أن نحصل على هامش أمان خالي من الورم بمسافة 1.5-2 سم، وفي المرضى المختارين بشكل جيد لهذا الاستطباب فإنّ نتائجه تفوق سلسلة عمليات استئصال المثانة الحديثة.

إنّ القليل من مرضى سرطان الخلايا الانتقالية مؤهلين لهذا النوع من الجراحة، للإقلال من انزراع الورم الناجم عن تلوّث الجرح بالخلايا الورمية أثناء العمل الجراحي يمكن استخدام الأشعة لفترة قصيرة وجرعة محدودة (1000-1600راد) وكذلك يمكن حقن المواد الكيماوية ضمن المثانة قبل الجراحة.

وعلى الرغم من أنّ معدلات البقيا عند هؤلاء المرضى المعالجين بالاستئصال الجزئي مشابهة لمعدلات البقيا عند مرضى مماثلين عولجوا بالاستئصال الجذري للمثانة، فإنّ النكس الموضعي شائع، ومع تطوّر الطرق الحديثة لاستبدال المثانة فإنّ استئصال المثانة الجزئي أصبح نادراً، مايستطب في تدبير مرضى سرطان المثانة الغازي.

إنّ المرضى الذين يخضعون لاستئصال مثانة جزئي مع أو بدون معالجة كيماوية إضافية يجب المتابعة بالتنظير المتكرر بسب النكس الشائع في المثانة.

• استئصال المثانة الجذري :

وهو يعني استئصال الأعضاء الأمامية في الحوض عند الذكور، وتشمل المثانة والشحم المحيط بها واتصالاتها البريتوانية، الموثة، والحويصلين المنويين، أمّا عند النساء فتشمل المثانة وما يحيط بها من شحم واتصالاتها البريتوانية، عنق الحرم، الرحم والجدار الأمامي، المهبل، الإحليل والمبيضين.

هذه العملية لا تزال (المعيار الذهبي) لمعالجة المريض المصاب بسرطان مثانة غازي للعضلات، ففترة غياب المرض لمدة 5 سنوات بعد الجراحة تعتمد على مرحلة الورم: 88% عند مرضى المراحل T0,Tis، و80% عند مرضى المرحلة T1 ،81% عند مرضى المرحلة T2a ،68% عند مرضى المرحلة T3a، و44% عند مرضى المرحلة T4a.

النكس بعد الجراحة يحدث عادة خلال السنوات الثلاثة الأولى، فالنكس الموضعي بالحوض يكون منخفض (7-10%) ومعظم المرضى الذين تفشل عندهم المعالجة يكون لديهم نكس على شكل نقائل بعيدة، وخطورة حدوث سرطان إحليل أو النكس عند رجل أُجري له استئصال مثانة جذري هي 6-10%.

عوامل الخطورة لحدوث إصابة ورمية بالإحليل عند الرجال تشمل ارتشاح إلى لحمة الموثة أو الإحليل الموثي بسرطان أو سرطانة موضعة cis.

إن المرضى الذين لديهم عوامل الخطورة هذه مرشحين لاستئصال الإحليل إما أثناء استئصال المثانة الجذري أو لاحقاً كعمل جراحي منفصل، وبالرغم من أن سرطان الإحليل الموثي يُعتبر عامل خطورة لحدوث النكس في الإحليل، إلا أنه توجد أدلة حديثة بأنه يمكن تجنب استئصال الإحليل مع إمكانية إجراء تحويل بولي قويم بأمان، عند الرجال الذين لديهم إصابة في الإحليل الموثي القريب مع حواف استئصال إحليل سليمة عند إجراء الاستئصال الجذري للمثانة.

كان سرطان الإحليل يُجرى بشكل روتيتي عند كل النساء اللواتي تستأصل المثانة لديهن بشكل جذري.

ولكن دراسات سريرية حديثة تقترح أنّ عمليات استبدال المثانة يمكن إجراؤها عند النساء كما الرجال، فالمريضة المصابة بسرطان مثانة وكانت حواف الإحليل سليمة أثناء استئصال المثانة الجذري مرشّحة لإجراء هذا النوع من العمليات.

وحوالي 66% تقريباً من النساء اللواتي يُجرى لهن استئصال مثانة جذري يقعن ضمن هذه المجموعة.

إنّ تسليخ العقد اللمفية الحوضية بالجهتين، عادة ما يجرى بشكل تلقائي مع استئصال المثانة الجذري، فالنقائل للعقد اللمفية توجد عند 20-35% من المرضى، وهذه النسبة تعكس عدم قدرة أي وسيلة تصوير في تحديد الانتقالات الصغيرة للعقد اللمفاوية قبل الجراحة.

المرضى الذين لديهم نقائل للعقد اللمفية يكون الإنذار لديهم سيء، ومع ذلك فإنّ بعض المرضى (10-23%) الذين لديهم مرض محدود في العقد اللمفية الناحية يمكن أن يشفوا بواسطة استئصال المثانة الجذري مع تسليخ العقد اللمفية الناحية.

والمرضى الذين لديهم إنذار أقل من 5 عقد لمفية إيجابية مع ورم محدد ضمن المثانة لديهم إنذار أفضل من مرضى الانتشار الواسع.، هؤلاء المرضى يمكن أن يستفيدوا أيضاً من المعالجة الكيماوية المساعدة.

تناقصت نسبة الوفيات الجراحية في استئصال المثانة الجذري من 20% إلى 0.5-1% مقارنةُ مع نسب الوفيات المرافقة للمعالجة الكيماوية.

المعالجة الكيماوية:

(ميتوتريكسات + فينبلاستين + دوكسوروبيسين + سيسبلاتين) واختصاره M-VAC.

حوالي 15% من مرضى سرطان المثانة يكون لديهم نقائل موضعية أو بعيدة عند التشخيص الأولي.

وحوالي 30-40% من المرضى المصابين بسرطان مثانة غازي يحدث لديهم نقائل بعيدة بالرغم من الاستئصال الجذري للمثانة أو المعالجة الشعاعية الحاسمة.

وبدون معالجة، فإن نسبة البقاء على قيد الحياة محدودة.

وعلى الرغم من أن العلاج الكيماوي ليس شافياً هنا، لكنه ذو قيمة حيث يقلّص الآفة البدئية، مما يخفف مرحلتها ويقلل النقائل المجهرية ويقي ذلك من حدوث النقائل البعيدة.

قد أظهرت النتائج الباكرة للعلاج بدواء واحد، وحديثاً بعدة أدوية أنّ عدداً مهماً من المرضى المصابين بنقائل من سرطان المثانة يستجيبون بشكل جزئي أو تام للمعالجة.

العامل المفرد الأكثر فعالية هو ال cisplatin والذي عندما يستخدم لوحده يحدث استجابة عند حوالي 30% من المرضى.

ومن العوامل الفعالة الأخرى نذكر : الميتوتريكسات، الدوكسوريبيسين، الفينيبلاستين، السيكلوفوسفاميد، و5-فلورويوراسيل.

ونسبة الاستجابة تتحسن عند المشاركة مابين هذه العوامل الكيماوية.

من المشاركات الأكثر نجاحاً (M-VAC) حيث أظهرت معدل استجابة كليّة 70% تقريباً مع استجابة كاملة عند أكثر من 35% من المرضى.

لكن سمية هذه المشاركة شديدة لذلك يجب وجود خبرة في تدبير التثبيط والنقص الخلوي المحرض بهذه المشاركة أو المشاركات الأخرى.

وتملك المشاركات الأحدث والحاوية على التاكسانات أو الجيم سيتابين نتائج مشجعة مع سمية أقل.

ومن المشاركات الحالية هي :

•  M-VAC (نعطي دورتين من العلاج خلال شهرين).
• (جيم سيستابين + سيسبلاتين) وهي أقل سمية من سابقتها.
• (سيسبلاتين + باكليتاكسيل).

تميل الاستجابة للعلاج الكيميائي للحدوث بشكل مفاجئ خلال 4-6 أسابيع من بدء العلاج، (المرضى الذين لم يبدوا الاستجابة بعد دورتين من العلاج يجب إيقاف العلاج).

الاختلاطات هي (السمية الكلوية للسيسبلاتين، والسمية القلبية للدوكسوروبيسين، وتثبيط النقي الناجم عن جميع العوامل باستثناء السيسبلاتين، ولقد خفض المشاركات الحديثة من هذه السمية الثانوية، بشكل هام ومع ذلك فإن متوسط فترة البقاء على قيد الحياة هو حوالي سنة واحدة ومعدل البقاء المثبت هو 20-25%).

وهناك عوامل حديثة أظهرت فعالية في العلاج مثل الغاليوم نترات، الايفوسفاميد، جيمسياتبين، باكليتاكسيل.

المعالجة الشعاعية:

التشعيع بالحزمة الخارجية (5000-7000) راد والذي يُعطى بشكل مجزّأ خلال فترة 5-8 أسابيع، يعتبر معالجة بديلة عن الاستئصال الجذري للمثانة عند المرضى الذين لديهم أورام مرتشحة بشكل عميق.

والمعالجة بشكل عام جيدة التحمل، ولكن حوالي 15% من المرضى يحدث لديهم اختلاطات مهمة في الأمعاء، المثانة أو المستقيم.

النتائج النموذجية لتشعيع الحوض في سرطان المثانة الغازي، تتضمن نسب البقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات كما يلي (T1 35%، ،T240% ،T3a 35% ،T4+T3b 20% ،N1 27%).

لسوء الحظ النكس الموضعي شائع ويحدث في حوالي 50-70% خلال 5 سنوات.

إنّ التشعيع لوحده يستخدم عند المرضى الذين لا يتحمّلون إجراء عمل جراحي بسبب التقدم بالسن أو وجود مرض (أو أمراض) جهازية متعددة مرافقة.

ولم يثبت تماماً أن تشعيع الحوض يمكن أن يضبط النقائل العقدية.

حيث لا توجد علاقة بين درجة الورم واستجابته للأشعة (لكن النتائج أسوأ في الأورام عالية الدرجة لأنها غالباً ما تكون متقدمة المرحلة)، والمرضى الذين لا يستجيبون لهذا البروتوكول نلجأ عندها لاستئصال المثانة الجذري مع تحويل بولي.

المعالجة المشتركة:

بعد أن أصبح واضحاً أنّ المصابين بسرطان مثاني نقائلي يمكن أن يستفيدوا من المعالجة الكيماوية المشتركة، بدأ الباحثون بمعالجة المرضى الذين لديهم مرض موضعي (T4-T2)، ولكن لا يوجد لديهم نقائل وبشكل ممائل لمن لديهم نقائل.

الفوائد التي يمكن أن نجنيها من المعالجة الكيماوية قبل الجراحة هو أنها قد تنقص من حجم الورم، وبالتالي قد نتجنب استئصال المثانة الجذري في بعض الحالات، وكذلك لتخفيف معدل النكس، كما أنها تحوّل بعض الأورام الغير قابلة للاستئصال إلى أورام يمكن استئصالها، لكن لا يمكن اعتماد هذا كقاعدة عامة لكل المرضى بسرطان مثانة مرتشِح (الغازي)، بل مرضى مختارين بشكل جيد.

والمساوئ التي نتوقعها من هذه المعالجات الكيماوية هي :

• قد يتعرض المرضى لإمراضية، بحيث يتم استبعادهم من العمل الجراحي.
• المرضى الذين لايستجيبون للعلاج يكون قد حصل عندهم تأخير مما يسمح بحدوث نقائل.
• وعدم الدقة في تحديد الاستجابة لهذه المعالجات.

حوالي 22-43% من المرضى يحدث لديهم استجابة كاملة للمعالجة الكيماوية وحدها، ومع ذلك فإن معالجات إضافية لا زالت تستطب بسبب أن عدد مهم من المرضى الذين اعتقد أنهم خالين من الورم بعد المعالجة الكيماوية فقط وُجد لديهم آفة مرتشحة أثناء الجراحة.

والنتائج المبدئية عن التجارب الحديثة العشوائية أظهرت أنّ المعالجة البدئية الكيماوية التي يتلوها الجراحة لوحدها عند المرضى الذين لديهم سرطان غازي، وبشكل بديل، فإنّ المعالجة الكيماوية المساعِدة يمكن تقديمها للمرضى المختارين بعد استئصال المثانة الجذري بسبب الخطورة العالية لحدوث النكس عند مرضى لديهم مرض موضعي مترقي.

هذه الدراسات تقترح أن المرضى المعالجين بشكل بدئي باستئصال مثانة جذري وعندهم خطورة عالية للنكس الجهازي بسبب وجود نقائل للعقد اللمفاوية أو سرطان موضعي غازي مترقي، هم مرشحون لمعالجة كيماوية مساعدة.

وبسبب نسبة الفشل العالية الجهازية والموضعية بعد المعالجة الشعاعية الحاسمة، فإن العديد من الباحثين تحدثوا عن إمكانية المشاركة مابين العلاج الشعاعي والعلاج الكيماوي الجهازي من أجل إنقاص معدلات النكس، وتحسين معدل البقاء على قيد الحياة، وتسمح بالمحافظة على المثانة.

وأظهرت التجارب باستخدام عامل كيماوي وحيد مع التشعيع، معدلات استجابة موضعية أفضل من تلك المحاولات القديمة باستخدام الأشعة لوحدها.

وحديثاً جداً، عالج الباحثون سرطان المثانة الغازي باستئصال كامل للورم عبر الإحليل مع استخدام معالجة كيماوية مشاركة عن طريق الوريد يليها معالجة كيماوية متقطعة ومعالجة شعاعية.

إن استئصال المثانة الباكر يجرى عند هؤلاء الأشخاص الذين لا يتحمّلون العلاج الكيماوي أو الأشعة أو كليهما، بسبب السمية أو أن أورامهم لاتستجيب لمثل هذه المعالجات.

ومعدل الاستجابة التامة للمعالجة الكيماوية الشعاعية يمكن أن يكون ما بين 50-70%، ومعدل البقاء لمدة 5 سنوات يصل حتى 50-60% ومع ذلك فإن النكس الموضع شائع الحدوث، ويتجاوز 50% في العديد من هذه الدراسات.

وبسبب تكرر النكس الموضعي الغازي فإن 18-44% فقط من المرضى يمكن أن يعيشوا لمدة 5 سنوات مع مثانة غير مصابة بعد المعالجة الشعاعية الكيماوية، ويتوقع نتائج سيئة عند مرضى السرطان المثاني الغازي المعالجين بالمواد الكيماوية والأشعة في حال وجود استسقاء كلوي، أو كانت الأورام ذات مراحل متقدمة سريرياً، أو عند الفشل في إتمام البروتوكول العلاجي، أو في حال وجود حالة عامة سيئة عند المريض.

دراسة حديثة اقترحت أن المعالجة الكيماوية الشعاعية قد تكون أيضاً غير ملائمة عند مرضى سرطان المثانة التي يكون فيها P53 إيجابياً.

وحتى الآن فإن العلاج الكيماوي الجهازي للآفات الغازية موضعياً والغير انتقالية يجب ألا يعتبر العلاج المثال، و استمرار الاستجابة، ومعدل البقاء النهائي والمرضى المرشحون المثاليون للمعالجة بالنظم العلاجية المذكورة أعلاه، كل ذلك سيتحدد فقط بعد إتمام الدراسات العشوائية.

المعالجة الكيماوية الحديثة أو المساعدة :

معظم الذين يموتون بسرطان المثانة الغازي بعد العلاج الموضعي لهم، يكون السبب هو النقائل البعيدة، لذا لابد من معالجة كيماوية جهازية لتلك النقائل لتحسين نسب الشفاء.

وبسبب ارتفاع نسبة وجود نقائل مجهرية في العقد اللمفية عند مرضى هذه المرحلة (T3b-T4-N1N2) فالبعض يقترح بوجوب علاج كيماوي حديث أو مساعد.

فإذا وُضع المرضى على العلاج الكيماوي المساعد فإننا نستأصل المثانة مع تحويل بولي، كمحاولة لتخفيف الكتلة الورمية، وهذا يحسن معدلات البقاء بعد استئصال المثانة.

معالجة النقائل السرطانية (N3,M1) :

• المعالجة الكيماوية السامة للخلايا : أكثر الأنظار اتجهت نحو أهمية M-VAC كعلاج معياري لمعالجة نقائل الTCC.
  وهو علاج ملطف لإزالة الأعراض، كما أن هناك مشاركة حديثة مابين سيسبلاتين والجيم سيتابين، هذه المشاركة تمتاز عن سابقتها بانخفاض السمية، والتحمل يكون أفضل فإن paclitaxel,doectaxel تعطي استجابة في علاج سرطان المثانة المتقدم مابين (25-83%).
  والمريض الذي لديه نقائل بعيدة، فإن متوسط البقاء على قيد الحياة هو سنة واحدة على الرغم من المعالجات السابقة.
• المعالجات التلطيفية لمرضى سرطان مثانة متقدم:

• المعالجة الشعاعية التلطيفية لإزالة الألم بسبب النقائل العظمية، وللسيطرة على الأعراض الموضعية للورم (انضغاط الحبل الشوكي).
• حقن alum، formalin ،hyperbaric oxygens داخل المثانة للسيطرة على النزف، بسبب ورم مثاني متقدم أو التهاب مثاني شعاعي.
• سد أو ربط الشريان الحرقفي الباطن واستئصال المثانة التلطيفي، للسيطرة على النزف المهدد للحياة بسبب التهاب مثانة نزفي أو بسبب ورم مثانة غير مسيطر عليه وعند فشل الاجراءات السابقة.
• إجراء nephrostomy عبر الجلد أو تركيب dj لإزالة الانسداد الحالبي.

ملخص لمراحل الورم وخيارات المعالجة لها: