داء الصباغ الدموي الوراثي بالانكليزية Hereditary hemochromatosis
[toc]
أساسيات تشخيص داء الصباغ الدموي الوراثي
يشير الصباغ الدموي كلاسيكية إلى حمولة زائدة من الحديد تتواسطه وراثية المورثة HEF.
ولكن العلم قد إكتشف أيضا عدة تناذرات حمولة زائدة من الحديد الوراثي.
إن C282Y هي الطفرة الرئيسية وإن H63D هي طفرة ثانوية للمورثة HEF، وإن الأفراد الذين لديهم نسختان .
من C282Y أو نسخة واحدة من كلا الطفرتين (heterozgote المركب) هم في خطر إصابتهم بالحمولة الزائدة من الحديد..
إن الترسب الزائد من الحديد في الأنسجة يؤدي إلى خلل في العضو النهائي، وإن الصباغ الدموي المتقدم يصيب بشكل أساسي الكبد أولا ولكنه قد يصيب أيضا المعثكلة والقلب والغدة النخامية.
غالبية المرضى يتم كشفهم بواسطة النخل screening المخبري أو القصة العائلية، ويكونوا بلا أعرض عند التشخيص.
المرضى الذين لديهم أعراض يراجعون عادة بشكايات لانوعية مثل التعب، آلام مفصلية ، وألم في البطن.
إن الفحوص تتضمن نسبة حديد المصل الى السعة الرابطة للحديد (غير سوية إذا كانت أكثر من 45% عندالنساء، وأكثر من 50٪ عند الرجال)، و serum ferritin (غير سوي إذا كان أكثر من ۲۰۰ ميكروغرام/۱۰۰ مل عند النساء وأكثر من 300 ميكروغرام/100 مل عند الرجال). إذا كان أي من الفحصين إيجابية فيجب أن نجري فحصا للمورثات.
تستطب خزعة الكبد، لتقييم تركيز الحديد ومشعر حديد الكبد، إذا كان serum ferritim أكبر من ۱۰۰۰ ميكروغرام/100 مل، وظائف الكبد غير سوية ، أو توجد ضخامة كبدية.
إعتبارات عامة :
إن معظم حالات الصباغ الدموي في العالم، وأكثر من 90% من الحالات في الولايات المتحدة تنتج من وراثة كصفة جسمية مقهورة autasomal – recessive ، لنسختين من الطفرة الرئيسية (C282Y) من مورثات HFE.
الأفراد الذين لديهم نموذج المورثات هذا يوصفون على أنهم homozygotes C282Y، وإن ۱۰٪ إلى 15٪ من السكان القوقازيين هم heterozygotes ولديهم نسخة واحدة من الطفرة الرئيسية.
يعتقد أن هذه الطفرة نشأت منذ أكثر من 6000 سنة وسط الأجداد السلتيين والفايكنغ. ومن المسلم به أن هذه الطفرة يمكن أن يكون لها نفع محتمل حيث أنها تمنع نقص الحديد في حال عدم وجود مصادر للحديد مثل اللحم الأحمر.
إن التقديرات لوجود الله homozygosity من أجل طفرة C282Y عند سكان شمال أوربا هي حوالي خمس أشخاص الكل 1000 شخص. وإن معدلات سيطرة المرض تختلف حسب الجنس والعرق.
وإن المرض أكثر شيوعا عند الرجال، وهذا يعزي لزيادة تناول الحديد بالإضافة إلى خسارات الحديد عند النساء خلال الطمث.
وإن هذا المرض نادر عند السود الأمريكيين و المكسيكين الأمريكيين والآسيويين.
وإن حوالي ۹۰ – ۹۵٪ من حالات الصباغ الدموي المرتبط با HFE تنسب إلى homozygosity for C282Y.
نسخة واحدة من طفرة H63D، وهي الطفرة الثانوية المورثات HFE، يمكن أن توجد عند 15 – 40% من السكان القوقازيين.
وحوالي 4% من حالات الصباغ الدموي ينتج عن وراثة نسخة واحدة من الطفرة الرئيسية (C282Y) ونسخة واحدة من الطفرة الثانوية (H63D).
هؤلاء الأفراد يوصفون على أنهم compound heterozygotes. ولكن الغالبية العظم من ال compound heterozygotes لن يحدث لديهم حمولة زائدة من الحديد مهمة سريرية.
ولقد تم تقدير الخطر بمئتي مرة أقل من ذلك عند ال C282Y homozygotes. وان H63D homozygotes عادة لا يكونون حمولة حديد زائدة مهمة سريرية.
إن تعبير النمط الظاهري phenotypic لهذه المورثات المتحولة هو متغير، وكنتيجة لذلك فإن نسبة المرضى الذين يحدث لديهمصباغ دموي مهم سريرية تبقى غير أكيدة.
وعلى كل حال، فإن الأسباب الثانوية للحمولة الزائدة من الحديد مازالت أكثر شيوعا من تناذرات الحمولة الزائدة الأولية.
الإمراضية لداء الصباغ الدموي الوراثي
كمية الحديد الكلية في الجسم منظم بدقة، وهي تقدر بحوالي 3غ عند النساء واغ عند الرجال. ومعظم هذا الحديد موجود في كريات الدم الحمراء، والباقي يخزن في الكبد وهناك كمية ضئيلة في عضلات هيكل الجسم.
يتم إمتصاص كل الحديد تقريبا في العفج، وبعد إمتصاص الحديد، ينتقل عبر الدم وهو مرتبط ببروتين حامل transferrin ليتوزع إلى الأنسجة.
وبالإضافة إلى أخذ الحديد غير العضوي بهذه الطريقة فإن خلايا العفج تستطيع أن تأخذ الحديد في شكل heme.
إن معظم الحديد يؤخذ إلى داخل أمكنة إنشاء الكريات الحمر، حيث يدخل في الهيموغلولين.
بعد أن تشيخ كريات الدم الحمراء، فإنها تبتلع phagocytosed من قبل البالعات الكبيرة macrophages التي تطلق الحديد ليعاد تدويره داخل خلايا متجددة بمعدل مسيطر عليه.
إن كمية الحديد الممتص من الطعام يمكن تنظيمه بسرعة عندما يفقد الجسم الحديد الزائد أو يستعمله، مثلا خلال الطمث والحمل، أو النزف الهضمي.
وإن كميات صغيرة من الحديد، بمقدار ۱ – ۲ ملغ، يخسرها الجسم يومية عندما تتوسف الخلايا الظهارية من القناة الهضمية والجهاز البولي التناسلي. وتخسر النساء كمية إضافية من الحديد تبلغ ۱ – ۲ ملغ يوميا خلال سنوات الخصوبة (الإنجاب).
ولكن، لا يملك الجسم البشري آلية فيزيولوجية فعالة لإفراز الحديد الزائد. يجب على خلايا العفج أن تشعر بشكل صحيح، أو تؤثر لتمتص حديد كاف ليعوض الخسارات ولكن ليس أكثر. خلايا العفج، الخلايا الكبدية ، والبالعات الكبيرة،
يبدو أنها تلعب دورا مهما في إستقلاب الحديد وتوازنه. ولأنها تعمل في أماكن بعيدة عن بعضها البعض، فقد إفترض أنها تتواصل عن طريق هرمون واحد أو هرمونات عدة. إن الكثير من العوامل تؤثر على إمتصاص الحديد، بما فيها عوامل جهازية وعوامل معوية.
إن العوامل الجهازية تتضمن مستوى تخزين الحديد في الجسم، فعالية تشكيل الكريات الحمر وتركيز الخضاب وإشباع الأكسيجين، بالإضافة إلى وجود أو غياب العوامل الإلتهابية inflammatory cytokines.
وإن العوامل المعوية تتضمن قصور المعثكلة وإضطرابات ال pH تنشأ أمراض إستقلاب الحديد عندما تتغلب حالات المرض على آليات الإستباب homeostatic, وكمثال على ذلك فإن الأخماج أوالإلتهاب المزمن تحرض على تشظي الحديد iron sequestration من قبل البالعات الكبيرة وتعطي إشارة لتخفيض إمتصاص الحديد، مما يؤدي إلى فقر الدم في المرض المزمن.
وبالمقابل فإن إضطرابات تشكل الكريات الحمر مثل الثلاسيميا thalassemias تطلق إشارات تشجع إمتصاص الحديد بإنشاء erythrons تتغلب على الإشارات المثبطة التي يولدها التراكم الزائد لخزانات الحديد. في الصباغ الدموي الوراثي، واحد أو أكثر من طفرات المورثات تؤدي إلى إمتصاص زائد للحديد نسبة لما يخزنه الجسم من الحديد. والحديد الزائد يخزن أو في الكبد، ولكن إذا لم يتم التشخيص والعلاج، فقد يترسب الحديد في عدة أعضاء أخرى وذلك بعد تشبع الخزان الكبدي مؤدية الى تعبير النمط الظاهري للمرض. وفي عام 1996، نشر feder وزملائه إكتشاف مورثة الصباغ الدموي المتوضعة على الذراع القصير للصبغي 6، التي تدعى الآن HEF.
الطفرة تستبدل ال tyrosine ب cysteine عند توضع الحمض الأميني 282 على المورثة، ويختصر با Cys282Tyr أو ببساطة C282Y.
وإن الطفرة الثانوية تنتج من إستبدال ال aspartate ب histidine عند الموضع رقم 13 من موضع الحمض الأميني ويختصر با His63Asp أو ببساطة H63D.
إن النموذج الأولي للحمولة الزائدة من الحديد في الصباغ الدموي المتعلق ب HEF يفترض أن طفرة HFE عملت على مستوى تطور خلايا خبايا (crypt) العفج.
هذه الخلايا تطور نواقل حديد (1 – DMT) خلال تمایزها وإنتقالها نحو قمة الزغابة. من خلال هذا النموذج المسمى crypt – programming model ، فإن خلايا الخبايا سوف تقيم بشكل صحيح أو (تشعر) بكمية الحديد في الدوران، من خلال إمتصاص الحديد المتعلق بال. HFE عند غشائها القاعدي الجانبي وهكذا تبرمج إنتاج عدد مناسب من ناقلات الحديد في الخلية المتمايزة.
إن طفرة HFE سوف تشل إمتصاص الحديد السوي من قبل خلايا الخبايا الناشئة ما يؤدي إلى تفسيرغير صحيح بوجود لحالة عوز حديد ينتج عنه برمجة عدد زائد من ناقلات الحديد. إن نموذج crypt – programming تم تحديه من قبل نتائج دراسات حديثة.
تحدث التغيرات في إمتصاص الحديد خلال ساعات من تغير حالة الحديد، بينما الخلايا المعوية تأخذ عدة أيام لتنضج.
وأكثر من هذا فإن الأشكال الأخرى من زيادة حمولة الحديد ، مثل الصباغ الدموي الشاب، تحدث في غياب طفرة HFE، وهذا يفترض وجود عوامل أخرى لها دور أساسي أكبر إستباب الحديد. لقد نقل الباحثون إهتمامهم من العفج إلى الكبد، حيث يعتبر الآن بروتين hepcidin المنظم الرئيسي لإمتصاص الحديد. ولقد وصف ذلك لأول مرة من قبل Park وزملائه، والذي أعطاه هذا الإسم بسبب مكان تركيبه في الكبد وخواصه ضد الجراثيم.
إن hepcidin هو ببتيد مؤلف من ۲۵ حمض أميني مشفر من قبل المورثة HAMP.
وهناك علاقة عكسية بين مستوى hepcidin وإمتصاص الحديد. في نموذج فئران الصباغ الدموي الوراثي، تقليل إنتاج hepcidin بواسطة إسكات مورثة HAMP المشفرة لل hepcidin يؤدي الى حمولة حديد زائدة شديدة.
عند الفئران التي لديها عوز حديد، يتناقص أيضا إنتاج hepcidin، مؤدية إلى زيادة إمتصاص الحديد. عند فئران HFE knockout الذين لديهم حمولة زائدة من الحديد، فإن تنشيط إنتاج hepcidin يعكس بنجاح زيادة حمولة الحديد. ويشكل مشابه، فإن الأفراد الذين لديهم صباغ دموي وراثي متعلق ب HFE يكون لديهم مستويات منخفضة من hepcidin mRNA في خزعة الكبد بالرغم من الحمولة الزائدة للحديد. وصف Weinstein وزملائه مريضين لديهم أورام غدية كبدية كبيرة large hepatic adenomas يفرزون كمية كبيرة من hepcidin وقد راجعا بفقر دم شديد صفير الخلايا.
إستئصال الورم عكس الشذوذات الدموية.
يبدو أن hepcidin له أماكن عمل عديدة، عند مستوى الخلايا المعوية يرتبط hepcidin ب ferroportin عند سطح الخلية القاعدي الجانبي، مؤدية إلى إدخاله الخلية وتحطيمه.
وهذا بدوره يجد من تصدير الحديد من الخلايا المعوية، مؤدية إلى تراكم الحديد داخل هذه الخلايا وتقليل إمتصاص الحديد.
إن البالعات الكبيرة للجهاز الشبكي البطاني أيضا لديها مستقبلات ferroportin ويظن أن تأثيرات hepcidin هنا مشابهة لذلك.
إن الآلية التي تجعل طفرات HFE تؤدي إلى حمولة زائدة من الحديد هي غير مفهومة بشكل كامل.
إن طفرات HFE تؤدي إلى مستويات منخفضة من hepcidin ما يؤدي إلى إطلاق غير مقيد للحديد من خلايا العفج ومن البالعات الكبيرة.
وهذا بدوره يؤدي إلى إمتصاص الحديد غير مسيطر عليه والنمط الشكلي للصباغ الدموي.
ولكن المسارات التي بواسطتها طفرات HFE تخفض مستويات hepcidin تحتاج توضيح.
تقول إحدى النظريات أن HFE هو مشارك في تحسس الخلايا الكبدية لحالة الحديد في الجسم.
الخلايا الكبدية تطور مستقبلات TfR2 على سطحها التي قد ترتبط ب (diferric transferrin ( Tf في الدم البابي، متحسسة بذلك المستوى الدائر من الحديد بهذه الطريقة.
تستطيع طفرات HFE نظرية أن تؤثر في تحسس diferric Tf بواسطة الخلايا الكبدية وتؤدي إلى مستويات أقل من ال hepcidin.
إن بحث جديد يقترح أن الخلايا الكبدية في المزرعة لا تستجيب مباشرة للتحولات في حالة الحديد مع تغيرات إنتاج ال hepcidin. بل إن وظيفة التحسيس يمكن أن تنفذ من قبل خلايا Kupffer أو ريما خلايا في أشباه الجيوب الكبدية، والتي بدورها تعطي إشارة إلى الخلايا الكبدية لتغيير التعبير عن الله hepcidin بالية غير معروفة.
حقيقة أن نسبة مئوية صغيرة فقط من C282Y homozygotes يظهر لديهم علامات وأعراض حمولة الحديد الزائدة، تقترح وجود معدلات بيئية وجينية أخرى، ربما هناك بروتينات أخرى تؤثر على تعبير ال۔ hepcidin وقد تعوض عن تأثيرات طفرة المورثة HFE.
تناول الكحول هو عامل بيئي رئيسي معدل لفعالية المرض. إن معدلات أعلى بكثير من تشمع الكبد قد لوحظت عند مرض الصباغ الدموي الوراثي الذين يستهلكون أكثر من 60 غ كحول يوم.
وإن البحوث في آلية عمل الكحول على تفاقم المرض أظهرت تثبيط لنشاط الى hepcidin،
وأيضا زيادة C EBPdi، 1-DMT، وتعبير ferroportin في نماذج الحيوانات. بالإضافة إلى ذلك يعتقد أن الكحول وترسب الحديد قد يعملان متآزرين لتعزيز التليف من خلال زيادة الفعل المؤكسد ومن خلال تنشيط الخلايا النجمية (stellate) الكبدية.
بالرغم من أن طفرات HFE هي مسؤولة عن الغالبية العظمى من حالات الصباغ الدموي في العالم، كشفت فحوص طفرات HFE عن أفراد لديهم حمولة حديد زائدة مع غياب هذه الطفرات.
وتم الكشف عن ثلاث طفرات أخرى تسبب حمولة حديد زائدة، تورث كصفة جسمية مقهورة مع نمط ظاهري مشابه للصباغ الدموي المتعلق ب HFE.
المورثة HJV على الصبغي 1 والمورثة HAMP على الصبغي 19، والمورثة TfR2 على الصبغي 7. كل هذه الطفرات الثلاث تخفض مستويات ال hepcidin وتؤدي إلى ترسب حديد زائد في خلايا الكبد بشكل رئيسي إستعمل تعبير الصباغ الدموي الشبابي لأول مرة في عام ۱۹۷۹ لوصف تناذر الحمولة الزائدة الذي يشبه الصباغ الدموي المتعلق ب HFE، ولكن مع حمولة حديد وتأذي في العضو النهائي في عمر مبكر.
هذا الشكل من الصباغ الدموي الشديد يظهر أنه مسبب من قبل طفرات في مورثة ( hemojuvelin ( HIV أو مورثة HAMP. وقد تم الكشف عن طفرات HIV عند ۱۲ عائلة من فرنسا واليونان وكندا.
إن الآلية التي بواسطتها يعدل ال hemojuvelin تعبير ال hepcidin، غير معروفة، الطفرات في HIV تبدو أكثر شيوعا من طفرات مورثة HAMP التي تشفر الى hepcidin.
إن طفرات HAMP يمكن أن تؤدي إلى حمولة حديد زائدة شديدة ومحتمل أن تكون مميتة قبل سن ال 30 سنة، معززة الدور الحاسم ل hepcidin في إستباب الحديد. تؤدي طفرات TfR2 إلى شكل أخف من حمولة الحديد الزائدة تشبه ال HFE.
إن المكان الأبرز لتعبير TfR2 هو في خلايا الكبد. وإن الآلية التي بواسطتها طفرات ال TfR2 تؤدي المستويات منخفضة من ال hepcidin والی حمولة حديد زائدة ، غير معروفة.
إن ferroportin هو هدف ال hepcidin في الخلايا المعوية العفجية والبالعات الكبيرة.
وقد تم الكشف عن طفرتين تؤديان إلى حمولة حديد زائدة تورث كصفة جسمية سائدة autosomal – dominant .
إحدى الطفرتين تعطل ال ferroportin وتؤدي إلى إحتجاز الحديد في خلايا العفج والبالعات الكبيرة.
والنتيجة هي توزع بدئي للحديد في الجهاز الشبكي البطاني. إن المستويات الجوالة من الحديد تميل إلى أن تكون أخفض من الصباغ الدموي المتعلق با HFE.
إن الطفرة الثانية لل ferroportin تعطل جزئية التفاعل بين ferroportin وال hepcidin.
هذا يؤدي إلى تأثيرات مشابهة للمستويات المنخفضة من ال hepcidin مع توزع للحديد خلوي كبدي بشكل رئيسي، مشابه للمرض
المتعلق بال HFE.
إن التعرف على هذه المورثات المختلفة، وتأثير بروتيناتها على إستقلاب الحديد قد أدى إلى تصنيف جديد لتناذر حمولة الحديد الزائدة.
الموجودات السريرية
إن الحمولة الزائدة للحديد هو مرض ينمو على نحو تدريجي إلى حد يمكنه من الرسوخ قبل أن يكتشف.
المرضى عموما بدون أعراض حتى يتراكم ۱۰ – ۲۰ غ من الحديد في النسج المتنية parenchymal.
يجري التشخيص عادة بشكل أبكر عند الرجال من النساء اللواتي يتأخر لديهن حدوث حمولة الحديد الزائدة بسبب الطمث ونقص الوارد الغذائي.
وكنتيجة لذلك، بينما يتم تشخيص المرض عند الرجال في العقد الرابع إلى العقد الخامس، فإن التشخيص عند النساء يتم في العقد اللاحق. ومع تزايد فحوص النخل المخبرية، فإنه يتم تشخيص مرضى أكثر من ذي قبل 2 المرحلة الاعرضية.
إن التظاهرات السريرية للمرحلة الباكرة لحمولة الحديد الزائدة تتضمن تعب غير مفسر، ألم المفاصل، نقص الوزن، ألم بطني، وإنخفاض الرغبة الجنسية.
إن التعرف على الشذوذات الأكثر شيوعا في المورثات المتعلقة بالصباغ الدموي الوراثي قد أدى بشكل زائد إلى تشخيص المرضى عند أفراد لاعرضيين.
لايوجد إجماع على قيمة الفحص المورثي عند المرضى الذين ليس لديهم دليل على المرض.
الصباغ الدموي الوراثي يؤدي إلى ترسب الحديد في عدة أمكنة من الجسم، مما يسبب إختلاطات.
ارتفاع أنزيمات الكبد، الضخامة الكبدية، أو تشمع الكبد موجودة عند أكثر من 90% من مرضى الصباغ الدموي الوراثي المهم سريرية. عادة لا تبدأ التظاهرات الكبدية، إلا عندما تصبح مخازن الكبد مشبعة (1 – 7غ).
وإن غالبية الوفيات المتعلقة بالصباغ الدموي الوراثي (۸۹) تعدى إلى إختلاطات تشمع الكبد. عموما، إن خطر سرطان الخلية الكبدية عند مرضى الصباغ الدموي الوراثي الذين لديهم تشمع كبد هو أكثر بمئتي مرة منه عند الناس العاديين خطر سنوي يبلغ 5٪ بعد حدوث تشمع الكبد).
إن وجود العقد الخالية من الحديد في الفحص النسيجي مرتبط ببدء سرطان الخلية الكبدية.
بالمعالجة، يمكن عكس إرتفاعات فحوص وظائف الكبد والضخامة الكبدية.
ولا يوجد دليل قوي حاليا بما يتعلق بإمكانية عكس فرط توتر وريد الباب بالمعالجة.
إن ترسب الحديد في أنسجة القلب يمكن أن يؤدي إما إلى إعتلال قلبي توسعي أو إلى إعتلال قلبي توسعي تحددي مختلط. إن إضطرابات النقل مثل الرجفان الأذيني أو تناذر الحبيب المريض sick – sinus syndrome أيضا تم ربطهم بالصباغ الدموي الوراثي.
إن مدى الإصابة القلبية هو متنوع جدا وليس بالضرورة مرتبط بمدى إصابة الأعضاء الأخرى.
إن إضطرابات النظم واعتلال العضلة القلبية هما السبب الرئيسي للموت المفاجئ عند مرضى الحمولة الزائدة للحديد.
بالفصادة phlebotomy يمكن عكس إعتلال العضلة القلبية واضطرابات النظم المرافقين لترسب الحديد، ولكن بمدی متنوع الداء السكري وقصور الغدد التناسلية hypogonadism هما الأكثر توصيف بين الإعتلالات الغدية المرافقة للصباغ الدموي الوراثي. إن بدء الداء السكري تم توصيفه عند 65% من مرضى الحمولة الزائدة من الحديد العرضية.
يظن أن الآلية لها شقان، التأذي المباشر لخلايا جزر المعثكلة بسبب ترسب الحديد، بالإضافة إلى المقاومة للأنسولين المتزايدة بسبب مستويات أعلى للحديد الجوال.
نسبة حدوث الداء السكري تزداد عند المرضى الذين لديهم قصة عائلية للداء السكري، مفترض أن الإستعداد الوراثي مسؤول ولو بشكل جزئي.
وعلى خلاف الإضطرابات القلبية فإن داء السكري المتعلق بالصباغ الدموي غالبا ما يكون غير قابل للعكس بالرغم من معالجة مرض حمولة الحديد الزائدة.
إن نقص إفراز gonadotropin كنتيجة لتدخل الحديد في المحور النخامي الوطائي hypothalamic – pituitary يمكن أن يؤدي إلى قصور الغدد التناسلية ، وهو الإعتلال الغدي الثاني الأكثر شيوعا المرتبط بالصباغ الدموي الوراثي.
ويمكن أن يسبب العنانة، إنقطاع الطمث، نقص الشهوة الجنسية، بالإضافة إلى ترقق العظم، قصور الدرق الثانوي هو شكل أقل انتشارا من الإعتلالات الغدية ، يشاهد عند رجال لديهم صباغ دموي وراثي.
المرضى الذين يحدث عندهم قصور غدد تناسلية أو قصور درق يحتاجون غالبا تعویض هرموني مدى الحياة. ۲۰ – ٪۷۰ من المرضى العرضيين يراجعون بشكاية إعتلال مفاصل. يصاب تقليدية المفصل metacarpophalangeal الثاني والثالث، والمفاصل القريبة بين السلاميات لليد. بالإضافة إلى ذلك فقد يتأثر المعصمين والأكتاف والركبتين والكاحلين.
ولقد كان صعبا إستبعاد مساهمة الصباغ الدموي الوراثي في داء إعتلال المفاصل، بما أننا نعلم نسبة الإنتشار المرتفعة نسبية لمرض المفاصل عند عامة السكان.
لا يلاحظ غالبا أي تحسن في الأعراض مع معالجة مرض حمولة الحديد الزائدة المسببة لإعتلال المفاصل.
إن اللون الموصوف كلاسيكية بأنه لون معدني أو لون slategray وموصوف كتلون برونزي “bronzing” هو نتيجة زيادة الملانين في الأدمة. كذلك، فإن الترسب المباشر للحديد في الأدمة (dermis) يساهم في المظهر الرمادي.
بالرغم من أننا نستطيع تقديره أفضل بفحص راحة اليد، فإن أماكن أخرى لظهور الإصطباغ تتضمن الوجه، الرقبة، ظهر الأيدي، أسفل الساقين، والمناطق التناسلية. أيضا تم وصف الضمور الجلدي، تسطح الأظافر، وفقدان شعر الجسم.
تقديرات نسبة إنتشار التلون البرونزي عند الأفراد الذين ظهرت لديهم أعراض المرض تتراوح بين 18 -٪47 وإن معلوماتنا قليلة بما يخص تغيرات الإصطباغ بعد المعالجة بالفصادة.
الموجودات المخبرية والإستقصاءات الأخرى
إن المرضى المشكوك بأن لديهم حمولة حديد زائدة ، بالإعتماد على الأعراض أوالفحص المخبري الروتيني، يجب أن يخضعوا لقصة سريرية مفصلة وفحص جهازي.
ويجب التركيز على الأعراض التي تشير لإصابة الجهاز الهضمي، القلب، الغدد الصماء، والمفاصل.
ولأن حالة homozygous C282Y لا تترجم بالضرورة إلى مرض سريري، فإن تشخيص الصباغ الدموي الوراثي يتقرر بمشاركة بين المظاهر المورثية والمصلية والسريرية.
مؤشرات التشخيص الحالي يتضمن تحليل المورثات، دراسات الحديد، خزعة الكبد، والإستجابة للعلاج إن التقييم الأولي يبدأ عادة بفحص مصلي لدراسات الحديد. كل الفحوص المصلية يجب أن تجري في حالة الصوم.
إن transferrin saturation يعتبر أفضل فحص نخل مفرد للصباغ الدموي الوراثي.
وبالرغم من أنه مقبول بشكل واسع كمؤشر دقيق للعيب الصبغي في الصباغ الدموي المتعلق به HFE، فإن هناك إختلافا على الحد المثالي. إن المستويات المقترحة سابقا تتضمن transferrin saturation ٪45 أو أعلى، ۵۰% وأعلى، و10% وأعلى كىتبات. ومع إزدياد العتبات نضحي بالحساسية لصالح نوعية أكبر.
إن السعة الرابطة للحديد غير المشبعة (capacity UIBC unsaturated iron – binding،. تم إختبارها أيضا كفحص مفرد لنخل مرضى الصباغ الدموي الوراثي مع نتائج مماثلة ل transferrin saturation.
وقد إستعمل ferritin المصل كمؤشر لمخازان الحديد في الجسم.
وبالرغم من أن مستوى ferritin المصل يرتفع عادة كثيرة في حالة الصباغ الدموي الوراثي، فإنه يمكن أن يرتفع أيضا كمتفاعل الطور الحاد في حالات إلتهابية إضافية في غياب المرض الوراثي، بالأخص مرض الكبد الكحولي، إلتهاب الكبد التشحمي غير الكحولي، والتهاب الكبد المزمن C .
إن القياس المشترك للنسبةالمئوية ل transferrin saturation و ferritin المصل يعطينا وسيلة بسيطة لإستبعاد المرضى عن تحاليل أخرى.
فإرتفاع أي منهما في غياب حالة إلتهابية معروفة ، يعتبر إستطباب لإجراء فحص مورثي للبحث عن الصباغ الدموي الوراثي.
خزعة الكبد تزودنا بمعلومات مفيدة لتشخيص الصباغ الدموي وتحديد مرحلته.
إن أخذ نماذج من نسيج الكبد يعطينا توثيق عن تليف أوتشمع الكبد، وهو أيضا يساعدنا لنقيم الأسباب الإضافية لمرض الكبد.
وتسمح لنا خزعة الكبد أن نحدد مؤشر الحديد الكبدي (نسبة تركيز الحديد الكبدي إلى عمر المريض).
إن مؤشرا أكبر من ۱، ۹ يدعم تشخيص الصباغ الدموي الوراثي ويساعدنا في تمييزه عن مرض الكبد الكحولي.
ومع التوفر الواسع للفحص المورثي، فإن خزعة الكبد لأهداف تشخيصية هي الآن محفوظة من أجل الحالات التي فيها الفحص المورثي غير متوفر، أو هناك شك بوجود حمولة
زائدة من الحديد غير المسببة ب HFE وذلك عند المرضى الذين أجري لهم دراسات للحديد تدل على ذلك ولكن كان لديهم تحليل سوي لمورثة HFE ، إن التعليمات الحالية تنصح أيضا بالخزعة عند أشخاص لديهم C282Y homozygotes أو C282Y / H63D compound heterozygotes الذين هم أكبر من 40 سنة، مع مستوى ferritin مصل أعلى من 1000 وأنزيمات كبدية غير سوية أو ضخامة كبدية ، أو كلاهما.
إذا لم يتواجد أي من هذه المؤشرات التي تدل على مرضى الكبد المزمن، فقد إقترحت الدراسات أن وجود تليف أو تشمع مهم هو غير محتمل وعندئذ يمكن تأجيل خزعة الكبد ، بشرط البدء بالعلاج لإستنفاذ خزانات الحديد، إن وجود الأنزيمات الكبدية غير السوية والضخامة الكبدية في أي عمر هما إستطباب لإجراء الخزعة.
إن الأشخاص الأصغر سنا الذين لديهم C282Y homozygotes مع دراسات حديد سوية يمكن تأجيل الخزعة، مع تكرار فحص دراسات الحديد كل خمس سنوات. إن تعليمات الجمعيةالأمريكية لدراسة أمراض الكبد (AASLD) توصي بالخزعة لC282Y homozygotes البسيطين اوالذين لديهم دراسات حديد وأنزيمات كبدية مرتفعة.
بالرغم من أن الفصادة الكمية لا تزودنا بمعلومات عن مدى المرض، فإنه يمكن إستعمالها لتشخيص الحمولة الزائدة من الحديد. إن حساب مخزون الحديد يمكن تقديره بتحديد عدد الفصادات الضرورية لإحداث عوز الحديد. أربع جلسات فصادة كل واحدة منها ۵۰۰ مل سوف تزيل تقريبا اغ من الحديد. إذا كان مخزون الحديد المحسوب أكبر من 5غ فيعتبر غير سوي.
إن تقنيات التصوير غير الباضعة noninvesive مثل التصوير الطبقي المحوري (CT) والتصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) لم تشهد بعد إنتشارا واسعا في تشخيص أو تحديد مرحلة الصباغ الدموي الوراثي.
وإن الدراسات الحديثة وجدت توافقة عالية نسبيا بين MRI وخزعة الكبد بما يخص البحث عن مستويات حديد الكبد. إن التصوير غير الباضع مفيد من أجل المرض المتقدم ولكنه ليس عملية من أجل نخل المرض الباكر.
إن إكتشاف مورثة HFE، والطفرات C282Y و H63D، قد أحدثت ثورة في تشخيص الصباغ الدموي الوراثي، إن الفحص المورثي من أجل هذه الطفرات يجب أن يجري عند أي مريض لديه شك بوجود حمولة زائدة من الحديد مؤسس على نتائج الفحوص المخبرية.
ولكن نتائج الفحص المورثي يجب أن تشارك مع التظاهر السريري للمريض لأن إنتفاذ العيب المورثي مختلف، ويقدر في بعض التقديرات الحديثة بأقل من 1٪.
نخل داء الصباغ الدموي الوراثي screening for hereditary hemochomatsis
ينصح بفحص الأقارب من الدرجة الأولى ل C282Y homozygotes بدون إستشاء. إن الأخوة عندهم فرصة 1 في 4 الى ان 2 بوراثة الطفرة، إعتمادا على ما إذا كان الأبوين هما homozygous أو heterozygous للطفرة.
إن أبناء C282Y homozygotes لديهم تقريبا فرصة 1 من 20 ليرثوا نسختين من طفرة C282Y.
عندما يكتشف الصباغ الدموي عند شخص، فإن زوجه أو زوجها يجب أن نحدد نمطه الظاهري genotyped، إذا كان عند الزوجين أكثر من طفل واحد.
إذا كان الزوج لديه على الأقل نسخة واحدة من الطفرة الرئيسية أو الثانوية ، فيجب عندئذ إجراء فحص مورثة HFE عند الأطفال.
ومن الفعال أكثر إقتصادية أن نجري فحص النمط الظاهري مباشرة على طفل واحد فقط. إن النخل المورثي لأعضاء العائلة مفضل على طرق فحص النمط الظاهري phenotypic وذلك بسبب الكفائة المحسنة ، لأن الحمولة الزائدة للحديد الكيميائية الحيوية هي غير موجودة في البدء.
وإن نخل الأقارب من الدرجة الأولى إلى الدرجة الثانية للحاملين للمرض قد يكشف حتى 40% من الأفراد الذين هم في خطر الإصابة ان الصباغ الدموي الوراثي يرضي الكثير من المعايير التي وضعتها “قوة عمل الخدمات الوقائية الأمريكية” ومنظمة الصحة العالمية لتحديد الأمراض المناسب إجراء نخل لها بين السكان.
إن الصباغ الدموي الوراثي له نسبة إنتشار كافية مع مرحلة كمون طويلة.
بالإضافة إلى ذلك، أثبت علاج المرض أنه ناجح بشكل واسع في منع الإختلاطات المرافقة له، والتي إذا لم تعالج، يمكن أن تترافق بمراضة ووفياة مهمة.
أكثر من هذا فإن فحوص الصباغ الدموي هي نسبية غير مكلفة ، ومتوفرة بشكل واسع، ويمكن الوثوق بها.
إن القضايا التي أعاقت قبول توصيات النخل الواسع والبحث عن الصباغ الدموي الوراثي، قد تضمنت تنوع تعريفات الحالات، تنوع تعبير النمط الظاهري، بالإضافة إلى عدم الموافقة على الفائدة الإقتصادية من نخل السكان.
علاج داء الصباغ الدموي الوراثي
لقد كانت الفصادة العلاج الرئيسي لحالة الحمولة الزائدة من الحديد. وإن المبادرة إلى الفصادة العلاجية قد برهنت بأن لها فوائد مهمة عند المرضى مع تشمع أو بدونه، كل أربع معالجات بالفصادة تخلصنا من حوالي اغ من الحديد.
وبالرغم من أنه لم يتم توصيف النظام العلاجي المثالي، فإن الإستنزاف الباكر والسريع لخزانات الحديد هو هدف المعالجة.
يمكن تنفيذ فصادة صيانة مرتين إلى أربع مرات في السنة مع مراقبة دورية المستويات ferritin المصل.
وإن الحفاظ على متابعة مناسبة هي مفتاح تجنب التأثيراتالطويلة الأمد المدمرة الترسبات الحديد ، متجنبين تشمع الكبد، ومحسنين البقيا.
مع النجاح العام والتكلفة المنخفضة نسبيا للفصادة، فإن المعالجة بالإستخلاب للصباغ الدموي الوراثي، لا تستعمل إلا نارا.
إن إعطاء desferrioxamine تحت الجلد (۱ – ۲غ كل يوم تسرب على مدى 8 ساعات) يستعمل عندما يوجد مضاد إستطباب للفصادة، أو عندما يكون المريض يعاني من مرض قلبي معين والذي يمكن أن يتحسن بواسطة إستنزاف الحديد الهجومي.
إنذار داء الصباغ الدموي الوراثي
إن الصباغ الدموي المتعلق ب HFE هو إضطراب يورث كصفة جسمية متنحية الأكثر شيوعا عند القوقازين، مع نسبة حدوث الكل ۲۰۰ شخص تقريبا، ولكنه قلما يشخص بالرغم من أن التشخيص الباكر قبل حدوث التشمع هو شاف، إن إكتشاف HFE قد أدى إلى تطور سريع لفهمنا وتدبيرنا لهذا المرض.
إن تعبير النمط الظاهري للصباغ الدموي يمكن أن يتأثر بعوامل أخرى متعددة متعلقة بالمضيف وبعوامل بيئية.
مثلا الأشخاص الذين لديهم C282Y homozygotes يعانون من زيادة معدلات تشمع الكبد وإنذار أسوأ عندما يواجهون إعتداءات أخرى على الكبد كالكحول أو إلتهاب الكبد التشحمي غير الكحولي.
بالإضافة إلى ذلك، تبين أن المرضى الذي يعانون من الصباغ الدموي وإلتهاب الكبد من النوع C معة هم أقل إستجابة للعلاج بمشاركة interferon و ribavirin إن مجالات البحث المستقبلي تتضمن الآليات الجزيئية لنشاط ال hepcidin والبروتينات التي تؤثر على إنتاجه، بما فيها HFE , TfR2 , HIV وآخرين.
إن فحص المورثات العديدة المتورطة بالنمط الظاهري للصباغ الدموي يمكن أن يصبح متوفرة تجارية في المستقبل المنظور.
إن التطبيقات العلاجية المحتملة، بسبب التوسع السريع لفهمنا الإستقلاب الحديد، تتضمن وصف hepcidin خارجي للمعالجة من الحمولة الزائدة للحديد ، ومضادات ال hepcidin لمعالجة فقر الدم المتعلق بالحالات الإلتهابية المزمنة.
