ورم القواتم والأورام المستقتمة PHEOCHROMOCYTOMA and PARAGANGLIOMAS

ورم القواتم والأورام المستقتمة  بالانكليزية PHEOCHROMOCYTOMA and PARAGANGLIOMAS تُسمّى الأورام المفرزة للكاتيكول أمينات التي تنشأ من الخلايا الكرومافينية الموجودة في لب الكظر بــ أورام القواتم pheochromocytomas

تسمى الأورام المفرزة للكاتيكول أمينات التي تنشأ من الخلايا الكرومافينية الموجودة في العقد الودية بــ الأورام المستقتمة المفرزة للكاتيكول أمينات catecholamine-secreting paraganglimas؟0مفرزة للكاتيكول أمينات ومافينية الموجودة في لب الكظر وفي العقد الودية تسمى بــ يكول أمينات.

وبما أن التظاهرات السريرية للنوعين السابقين من الأورام المفرزة للكاتيكول أمينات متشابهة, وأيضاً بما أننا نستخدم نفس المبادئ في علاج النوعين السابقين, يميل العديد من الأطباء إلى إطلاق تسمية (ورم القواتم pheochromocytoma) على كلا النوعين (أورام القواتم الناشئة على حساب الغدة الكظرية والأورام المستقتمة الناشئة خارج الغدة الكظرية).

ولكن من المهم التمييز بين هذين النوعين بسبب وجود خطر الخباثة

تُعتبَر الأورام المفرزة للكاتيكول أمينات نادرة الحدوث (معدل الحدوث السنوي : من 2 لــ 8 حالات لكل مليون شخص), وبناءً على المسح screening للمرضى المصابين بارتفاع توتر شرياني ثانوي وُجد أن انتشار ورم القواتم بين هؤلاء المرضى لا يتجاوز 1% لــ 0.6%.

ولكن مع هذا من المهم جداً الشك بوجودها ومن ثم تأكيد وجودها وتحديد موضعها واستئصالها بسبب :

• لأن ارتفاع التوتر الشرياني المرافق قابل للعلاج باستئصال الورم.
• يوجد خطر اشتداد ارتفاع التوتر الشرياني بشكل قاتل.
• على الأقل 10% من هذه الأورام خبيث.
• 40% من هذه الأورام عائلية, وإن كشفها عند الشخص المصاب يمكِّننا من تشخيصها مبكراً عند أفراد عائلته.

[toc]

ورم القواتم  تاريخياً

أول من لاحظ وجود ترافق بين الأورام اللبية الكظرية والأعراض كان Fränkel عام 1886, فقد وصف Fraulein Minna Roll التي كان عمرها 18 عاماً, وكانت تعاني من هجمات متقطعة من الخفقان palpitation والقلق anxiety والدوار vertigo والصداع headache وألم في الصدر chest pain وتعرق بارد cold sweats وإقياء vomiting, وقد كان لديها نبض قاسي غير قابل للانضغاط hard noncompressible pulse والتهاب شبكية retinitis.

وقد ماتت على الرغم من علاجها بالشمبانيا وإعطاء حقن من الايثر.

وعند فتح جثتها وُجدَت أورام كظرية ثنائية الجانب, فاعتقدوا في البداية أنها أورام عفلية وعائية angiosarcomas, ولكن لاحقاً تم تأكيد أن هذه الأورام هي عبارة عن ورم قواتم, وقد تم هذا التأكيد من خلال (تفاعل كرومافين إيجابي).

نُشرَت دراسة لاحقة عام 2007 أثبتت وجود طفرات مورثية عند 4 أقارب أحياء لــ Fraulein, هذا ما أَكَّد أن المريضة وعائلتها كان لديهم ما يسمى بتناذر الأورام الغدية الصماوية المتعددة نمط 2 أو MEN2.

لقد تم اقتراح مصطلح (ورم القواتم pheochromocytoma) من قبل Pick عام 1912, حيث أن هذا المصطلح مشتق من الكلمات اليونانية phaios (التي تعني داكن) و chroma (التي تعني لون) و cytoma (التي تعني ورم), وهذه الكلمات تصف التفاعل الذي ينجم عنه التلوُّن باللون الغامق بسبب أكسدة الكاتيكول أمينات داخل الخلوية عندما تتعرض للأملاح ثنائية الكرومات dichromate salts.

في عام 1926 تمكن César Roux و Charles Mayo من القيام باستئصال جراحي لأورام بطنية مفرزة للكاتيكول أمينات.

عام 1929 اكتُشف وجود المادة الرافعة للضغط في ورم القواتم.

وفي عام 1936 تم عزل الابينفرين من نسيج ورم القواتم, وعام 1949 تم عزل النور ابينفرين من نسيج ورم القواتم.

عام 1950 وُجد أن الأشخاص المصابين بورم القواتم يطرحون كميات زائدة من الابينفرين والنور ابينفرين والدوبامين في البول.

 التظاهرات السريرية لورم القواتم

تصيب الأورام المفرزة للكاتيكول أمينات الذكور والإناث بنسبة متساوية.

عادةً تحدث في العقد الثالث والرابع والخامس من العمر.

تندر هذه الأورام عند الأطفال ولكن في حال وجودها لديهم – وعند اكتشافها – يمكن أن تكون متعددة البؤر ومترافقة مع متلازمة وراثية.

تُقسَم الأعراض والعلامات الناجمة عن الأورام المفرزة للكاتيكول أمينات إلى :

أعراض وعلامات مرتبطة بالــ نوبات Spell-Related :

• القلق والخوف من الموت الوشيك Anxiety and fear of impending death
• تعرُّق غزير Diaphoresis
• ضيق نفس Dyspnea
• ألم صدري وألم شرسوفي Epigastric and chest pain
• صُداع Headache
• ارتفاع توتر شرياني Hypertension
• غثيان وإقياء Nausea and vomiting
• شحوب Pallor
• خفقان Palpitation
• ارتعاش Tremor

أعراض وعلامات مزمنة :

• يدان وقدمان باردتان Cold hands and feet
• قصور قلب احتقاني Congestive heart failure (اعتلال عضلة قلبية ضخامي).
• إمساك Constipation (يمكن أن يكون القولون العرطل هو العرض الأساسي المُشاهَد)
• تعرُّق غزير Diaphoresis
• ضيق نفس Dyspnea
• أعراض متعلقة بإفراز هرموني هاجر (خارج الغدة الأم) Ectopic hormone secretion–dependent symptoms  كهرمونات : CRH, ACTH, GHRH, PTHrP, VIP حيثُ :

• ألم صدري وألم شرسوفي Epigastric and chest pain
• تعب Fatigue
• حمى Fever
• زيادة عامة في التعرق General increase in sweating
• اعتلال شبكية (من درجة 2 لــ 4) بارتفاع التوتر الشرياني Grade II to IV hypertensive retinopathy
• صُداع Headache
• فرط سكر الدم Hyperglycemia
• ارتفاع توتر شرياني Hypertension
• غثيان وإقياء Nausea and vomiting
• هبوط ضغط قيامي (انتصابي) Orthostatic hypotension
• بيلة دموية غير مؤلمة Painless hematuria (مترافقة مع ورم مستقتم موجود في المثانة)
• شحوب Pallor
• خفقان Palpitation
• ارتعاش Tremor
• خسارة وزن Weight loss

أعراض وعلامات غير نوعية :

• احمرار وتورد الجلد Flushing

تنجم الأعراض والعلامات السابقة بشكل أساسي عن تأثير التراكيز الزائدة للكاتيكول أمينات الجائلة في الدوران.

يظهر هذا الجدول الأعراض والعلامات المترافقة مع الأورام المفرزة للكاتيكول أمينات

من الممكن أن يكون ارتفاع التوتر الشرياني المرافق مستمراً أو انتيابياً, وأولئك المرضى الذين يُشخَّص لديهم ورم القواتم في المرحلة ما قبل العرضية يمكن أن يكون لديهم ضغط دموي طبيعي.

يمكن أن يُعزَى التقلقل في الضغط الدموي إلى الإفرازات النوبية من الكاتيكول أمينات, وإلى الانخفاض المزمن في الحجم, وإلى المنعكسات الودية المضطربة.

يمكن أن يكون لــ تبدل التنظيم الوعائي الودي – بالإضافة لانخفاض الحجم – يمكن أن يكون لهما دور في هبوط الضغط الانتصابي المُشاهَد بكثرة عند مرضى ورم القواتم.

من الممكن أن تهيمن أعراض هبوط الضغط الانتصابي على الصورة السريرية كــ (خفة الرأس – ماقبل الغشي والغشي) وخاصة عند المرضى المصابين بأورام مفرزة للدوبامين أو الابينفرين.

يمكن أن تحدث الهجمات بشكل نوبات Spells, ويمكن أن تكون هذه النوبات متنوعة جداً من ناحية الأعراض السريرية ولكن غالباً ما تتظاهر بــ خفقان وشحوب وارتعاش وصداع وتعرق غزير.

• يمكن أن تبدأ النوبة بإحساس تسرُّع في الصدر وإحساس بضيق النفس متبوعاً بخفقان وصداع نابض, وبسبب تقبض الأوعية المحيطية تكون اليدان والقدمان باردتان والوجه شاحب.
• يكون الإحساس بارتفاع درجة الحرارة والتعرق من الأعراض الشائعة التي تحدث عند اقتراب نهاية النوبة.
• تكون النوبات إما عفوية أو مُحرَّضة إما بتغيرات الوضعية أو بالقلق أو بالأدوية (حاصرات بيتا الأدرنرجية – الميتوكلوبراميد – والأدوية المخدِّرة) أو بالتمارين الرياضية أو بالمناورات التي تزيد الضغط داخل البطن (تغير في الوضعية – رفع شيءٍ ما – التغوّط – التمرين – تنظير القولون – الحمل – الرض).
• وعلى الرغم من تنوع أنماط النوبات بين المرضى المختلفين إلا أن النوبات تميل أن تأخذ نمطاً واحداً عند المريض نفسه.
• يمكن أن تحدث النوبات عدة مرات في اليوم أو يمكن أن تكون نادرة كأن تحدث مرة واحدة شهرياً.
• المدة الزمنية النمطية للنوبة هي من 15 لــ 20 دقيقة, ولكن يمكن أن تكون أقصر من ذلك ويمكن أن تستمر لساعات عديدة.

من المهم ومن الواجب على الطبيب أن يعلم أنّ : معظم المرضى الذين لديهم هذه النوبات ليس لديهم ورم قواتم, وسنذكر تالياً التشخيص التفريقي للنوبات المشابهة لنوبات ورم القواتم.

التشخيص التفريقي للنوبات المشابهة لنوبات ورم القواتم

أسباب غدية :

• عدم تحمل السكريات Carbohydrate intolerance
• النوبات مفرطة الأدرنرجية Hyperadrenergic spells
• نقص سكر الدم Hypoglycemia
• أورام البنكرياس (الإنسولينوما) Pancreatic tumors
• ورم القواتم Pheochromocytoma
• قصور الأقناد الأولي (متلازمة سن اليأس) Primary hypogonadism
• الانسمام الدرقي Thyrotoxicosis

أسباب قلبية وعائية :

• الخنّاق Angina
• عدم التلاؤم القلبي الوعائي Cardiovascular deconditioning
• ارتفاع توتر شرياني أساسي غير مستقر Labile essential hypertension
• هبوط ضغط انتصابي Orthostatic hypotension
• لانظمية قلبية انتيابية Paroxysmal cardiac arrhythmia
• وذمة رئوية Pulmonary edema
• داء وعائي كلوي Renovascular disease
• غشي (استجابة وعائية مبهمية) Syncope

أسباب نفسية :

• التصنُّع Factitious (أدوية – فالسالفا..)
• فرط تهوية Hyperventilation
• اضطرابات قلق وهلع شديدة Severe anxiety and panic disorders
• اضطراب تجسيدي Somatization disorder

أسباب دوائية :

• تورد الجلد (كحول – كلوربروباميد) Chlorpropamide-alcohol flush
• الجمع بين MAOI ومضاد احتقان أنفي decongestant
• تناول مواد بطريقة غير شرعية : كالكوكائين والفينسايكليدين phencyclidine
• تناول مقلدات الودي Sympathomimetic drug ingestion
• تناول الفانكومايسين (تناذر الرجل الأحمر red man syndrome)
• متلازمة السحب من حاصر أدرنرجي.

أسباب عصبية :

• اعتلال عصبي ذاتي Autonomic neuropathy
• عدم كفاية الدوران الدماغي Cerebrovascular insufficiency
• صرع الدماغ البيني (نوبات ذاتية) Diencephalic epilepsy
• صداع الشقيقة Migraine headache
• متلازمة تسرع القلب الوضعي الانتصابي Postural orthostatic tachycardia syndrome
• السكتة Stroke

أسباب أخرى :

• المتلازمة السرطاوية Carcinoid syndrome
• داء الخلايا البدينة Mast cell disease
• التأق المعاود مجهول السبب Recurrent idiopathic anaphylaxis
• نوبات تورد جلدي غير مُفسّرة Unexplained flushing spells.

على الرغم من أن فرط كالسيوم الدم يمكن أن يكون من العلامات السريرية لــ فرط نشاط جارات الدرق عند مرضى الــ MEN2A, إلا أن فرط الكالسيوم عند مرضى ورم القواتم هو عبارة عن تظاهرة معزولة تزول مع إزالة الورم المفرز للكاتيكول أمينات.

وبالإضافة لهذا فإن إفراز الكالسيتونين هو (بشكل جزئي) عملية معتمدة على الكاتيكول أمينات, حيث يكون تركيز الكالسيتونين المصلي مرتفعاً بشكل معتدل عند مرضى ورم القواتم (عادةً بشكل مستقل عن الــ MEN2).

ينشأ فرط سكر الدم الصيامي والداء السكري (بشكل جزئي) عن تثبيط مستقبلات ألفا الأدرنرجية ومنعها من إفراز الإنسولين.

تترافق البيلة الدموية غير المؤلمة والهجمات الانتيابية التي تزداد بالتبول والتغوط, تترافقان عادةً مع أورام مستقتمة في المثانة البولية.

من الهرمونات التي يمكن أن تُفرَز عند مرضى ورم القواتم وتسيطر تأثيراتها على الصورة السريرية : هرمون ACTH (متلازمة كوشنغ) – هرمون PTHrP (فرط كالسيوم الدم) – هرمون الفازوبريسين (متلازمة الإفراز غير الملائم للــ ADH) – VIP (إسهال مائي) – GHRH (ضخامة النهايات).

يشكل اعتلال العضلة القلبية و قصور القلب الاحتقاني أشيع تظاهرتين لورم القواتم يمكن أن يغفل عنهما الطبيب

يمكن أن يكون اعتلال العضلة القلبية (سواءً التوسعي أو الضخامي) قابلاً للعكس تماماً بإزالة الورم.

التهاب العضلة القلبية واحتشاء العضلة القلبية مع شرايين إكليلية طبيعية على التصوير الوعائي هما عبارة عن تظاهرتين قلبيتين لورم القواتم, ويمكن ألا يميزهما الطبيب على أنهما ورم قواتم.

يتميز التهاب العضلة القلبية بوجود ارتشاح بالخلايا الالتهابية ووجود تنخر بؤري.

يكون بعض مرضى ورم القواتم غير عرضيين على الرّغم من المستويات العالية للكاتيكول أمينات الجائلة في الدوران الدموي, وهذا غالباً سببه زوال حساسية المستقبلات الأدرنرجية بسبب التفعيل المزمن لها.

إذاً : ليس كل مرضى ورم القواتم عرضيون بسبب الاستخدام المتزايد للــ CT والــ MRI والفحوصات العائلية فقد أصبح من الشائع تشخيص ورم القواتم قبل ظهور أي عرض من أعراضه.

في الدراسات الأخيرة تبين أن حوالي 50% من أورام القواتم الكظرية شُخّصَت عند المرضى بالصدفة (بينما كانوا يُجرون استقصاءات شعاعية لأسباب أخرى).

وعلى الرغم من أن هذه الأورام المكتشفة صدفةً عند المرضى اللاعرضيين غالباً ما تكون صغيرة (أقل من 3 سم) فإنها يمكن أن تصل لقطر 10 سم.

عند اكتشافه يكون قطر ورم القواتم حوالي 5 سم (كما يظهر في الصورة السابقة حيث تُظهِر تصوير CT للبطن مع حقن مادة ظليلة لرجل يبلغ من العمر 71 سنة).

توجد الأورام المستقتمة حيث يوجد النسيج الكرومافيني chromaffin tissue :

على طول السلسلة الودية حول الأبهر

داخل عضو زوكر كاندل Zuckerkandl Organ of (عند منشأ الشريان المساريقي السفلي)

في جدار المثانة البولية

على طول السلسلة الودية في العنق أو المنصف.

في الفترة بعد الولادة يكون النسيج الكرومافيني الودي خارج الكظري بارزاً, وبعد فترة يتراجع تاركاً بؤراً متبقية مترافقة مع : العصب المبهم – الأوعية السباتية – قوس الأبهر والأوعية الرئوية والشرايين المساريقية.

تنشأ الأورام المستقتمة في منطقة الرأس والعنق عادةً من النسيج نظير الودي وعادةً لا تفرز الكاتيكول أمينات ولا الميتانفرينات بشكل زائد (مثال: أورام الجسم السباتي – الأورام الكبية – الورم الكبي الوداجي).

تنشأ الأورام المستقتمة في منطقة المنصف والبطن والحوض عادةً من النسيج الكرومافيني الودي وعادةً تفرز الكاتيكول أمينات والميتانفرينات بشكل زائد.

رابعاً : الأشكال الوراثيّة (والأشكال المتعلقة بمتلازمات وراثيّة) لورم القواتم والأورام المستقتمة Genetic and Syndromic forms of Pheochromocytoma and Paraganglioma :

تتظاهر عادةً الأورام المفرزة للكاتيكول أمينات الوراثية بسن أبكر من الأورام غير الوراثية.

يتم تشخيص الأورام غير الوراثية عادةً إما بسبب ظهور أعراض أو تُكشَف صدفةً على الــ CT والــ MRI.. في حين أن ورم القواتم الوراثي عادةً يُكشَف في مرحلة باكرة من المرض بسبب الاختبارات الجينية والمراقبة الكيميائية الحيوية.

متلازمة الأورام الغدية الصماوية المتعددة نمط2A Multiple Endocrine Neoplasia Type 2A :

• الــ MEN2A كانت تُعرَف سابقاً بــ (متلازمة سيبل Sipple syndrome).
• هي متلازمة وراثية (صفة سائدة على الصبغي الجسدي) وهي ذات نفوذية مرتبطة بالعمر.

• الحزاز النشواني الجلدي Cutaneous lichen amyloidosis عبارة عن آفات جلدية تقشرية بثرية حاكة ومصطبغة, تتوضع عادة في الناحية بين عظمي لوح الكتف أو على السطوح الباسطة للأطراف.
• داء هيرشسبرغ Hirschsprung disease هو غياب الخلايا العصبية الذاتية من الضفيرة نظيرة الودية في القسم البعيد من القولون, وهذا ما يؤدي إلى الإمساك (قد يكون معنداً) والقولون العرطل.
• عادة يتم كشف سرطان الدرق اللبي قبل أن يتم تشخيص ورم القواتم.
• تحدث MEN2A بنسبة 1/200000 ولادة حية تقريباً.

متلازمة الأورام الغدية الصماوية المتعددة نمط 2B Multiple Endocrine Neoplasia Type 2B :

• الــ MEN2B كانت تُعرَف سابقاً بــ (متلازمة غورلين Gorlin syndrome).
• هي أيضاً متلازمة وراثية (صفة سائدة على الصبغي الجسدي) ذات نفوذية مرتبطة بالعمر.
• تشكل تقريباً نسبة 5% تقريباً من كل حالات MEN2.

داء von Hippel-Lindau :

• متلازمة von Hippel-Lindau أو VHL syndrome) ) هي أيضاً متلازمة وراثية (صفة سائدة على الصبغي الجسدي).
• يمكن أن تتظاهر هذه المتلازمة بأنواع عديدة من التنشؤات الورمية السليمة والخبيثة :

•  أورام قواتم نور أدرنرجية (يكون النور ابينفرين والنور ميتانفرين مسيطران).
•  أورام مستقتمة نور أدرنرجية (تتوضع في : المنصف – البطن – الحوض).
•  أورام أرومية وعائية (تصيب : المخيخ – الحبل الشوكي – جذع الدماغ).
•  ورم وعائي في الشبكية.
•  سرطان الخلية الكبدية ذو الخلايا الرائقة.
•  أورام غدية عصبية بنكرياسية.
•  أورام كيس اللمف الباطن للأذن الوسطى.
•  ورم غدي كيسي مصلي في البنكرياس.
•  ورم غدي كيسي حليمي في البربخ والرباط العريض.

يُقسَم مرضى متلازمة ال VHL إلى مجموعتين (النمط الأول – النمط الثاني) :

•  الأشخاص الذين ينتمون إلى النمط الأول : هم تحت خطر منخفض جداً للإصابة بورم القواتم.
•  الأشخاص الذين ينتمون إلى النمط الثاني : لديهم خطر عالٍ للإصابة بورم القواتم.

بالإضافة لهذا يُقسَم الأشخاص الذين ينتمون إلى النمط الثاني إلى 3 تحت أنماط :

•  2A لديهم خطر منخفض للإصابة بسرطان الخلية الكبدية.
•  2B لديهم خطر عالٍ للإصابة بسرطان الخلية الكبدية.
•  2C لديهم أورام قواتم فقط.

• العمر الوسطي الذي يُكشَف فيه ورم القواتم هو بين 20 و29 سنة.
• تُنتِج أورام القواتم التي تحدث في سياق MEN2 بشكل أساسي الابينفرين والميتانفرين – بينما أورام القواتم التي تحدث في سياق متلازمة von Hippel-Lindau تنتج بشكل أساسي النور ابينفرين والنور ميتانفرين
• نسبة الإصابة بمتلازمة VHL بين 1/35000 و 1/91000.

الورم الليفي العصبي النمط 1 أو Neurofibromatosis Type 1 أو NF1 :

• كان يُعرَف سابقاً بــ داء von Recklinghausen.
• من أشيع المتلازمات الوراثية – نسبة الإصابة بها بين 1/2000 و 1/5000 شخص.
• مرض وراثي (صفة سائدة على الصبغي الجسدي) مع نسبة توريث 100%.
• يتميز بوجود :

•  أورام ليفية عصبية.
•  بقع قهوة بالحليب café au lait spots.
•  نمشات في الإبطين والناحية الإربية.
•  أورام عابية في القزحية iris hamartomas (عقيدات ليش Lisch).
•  اضطرابات عظمية.
•  ورم الخلية الدبقية في الجهاز العصبي المركزي central nervous system glioma.
•  ورم القواتم وأورام مستقتمة.
•  تضخم الرأس.
•  اضطرابات إدراك.

حوالي 2% من مرضى NF1 يُصابون بأورام مفرزة للكاتيكول أمينات – وهذه الأورام عادة هي أورام قواتم معزولة سليمة.. وأحياناً تكون أورام قواتم ثنائية الجانب.. ونادراً تكون على شكل أورام مستقتمة بطنية.

عادةً يتم كشف أورام القواتم عند هؤلاء المرضى صدفةً أثناء إجراء فحوصات شعاعية لأسباب أخرى.

ثلاثي كارني أو متلازمة كارني Carney :

• يتكون ثلاثي كارني من : ورم لحمي هضميgastrointestinal stromal tumor – ورم غضروفي رئوي pulmonary chondroma – أورام مستقتمة مفرزة للكاتيكول أمينات.
• من التنشؤات الأقل شيوعاً : ورم عضلي أملس في المري – ورم غدي في الغدة الكظرية.
• هذه المتلازمة تُعتبَر من المتلازمات النادرة (حيث لم تُسجَّل إلى الآن سوى 150 حالة).
• السبب غير معروف – غالباً ما تصيب الفتيات اليافعات.

الاختبارات التشخيصية لورم القواتم

التشخيص التفريقي :

يمكن للعديد من الأمراض أن تعطي أعراضاً وعلاماتٍ تجعلنا نشتبه بوجود ورم القواتم.

وتشمل هذه الأمراض :

•  أمراض غدية : مثل قصور الأقناد البدئي.
•  أمراض قلبية وعائية : مثل هبوط الضغط القيامي مجهول السبب idiopathic orthostatic hypotension.
•  أمراض نفسية : مثل نوبات الهلع.
•  لأسباب دوائيّة : كالسحب من حاصر أدرنرجي.
•  اضطرابات عصبية : مثل متلازمة تسرع القلب الوضعي الانتصابيpostural orthostatic tachycardia syndrome.
•  و آفات أخرى متفرقة : مثل داء الخلايا البدينة mast cell disease.

حيث أن معظم المرضى الذين نجري لهم فحوصات بسبب الاشتباه بإصابتهم بورم القواتم يكونون غير مصابين به.

بالإضافة لهذا فإن مستويات الكاتيكول أمينات والميتانفرينات المجزّأة يمكن أن ترتفع في العديد من الحالات السريرية مثل :

•  السحب من الأدوية (كــ الكلونيدين والكحول).
•  أيَّ داء حاد (كــ النزف تحت العنكبوت – الشقيقة – ما قبل الارجاج).
•  وإعطاء العديد من الأدوية (كـ مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقة – levodopa – buspirone – مضادات الذهان – الكوكائين – phencyclidine –    الأمفيتامينات – ephedrine – pseudoephedrine – phenylpropanolamine – isoproterenol)

كشف الحالة المرضية أو الــ Case Detection :

يجب الاشتباه بورم القواتم عند أي مريض يعاني من واحد أو أكثر مما يلي :

• نوبات من أعراض أدرنرجية شديدة مثل (نوبات محددة لذاتها من خفقان غير جهدي – فرط تعرق – صداع – ارتعاش – شحوب).
• فرط توتر شرياني معند.
• متلازمة وراثية عائلية تجعل الشخص عرضةً للإصابة بالأورام المفرزة للكاتيكول أمينات (مثل : MEN2 – NF1 – VHL – ثلاثي كارني).
• قصة عائلية لورم قواتم.
• كتلة كظرية اكتُشِفت صدفة (وهذه الكتلة لها مميزات شعاعية مشابهة لمميزات ورم القواتم).
• فرط التوتر الشرياني الارتكاسي كاستجابة للتخدير أو الجراحة أو التصوير الوعائي.
• بدء فرط التوتر الشرياني في عمر مبكّر (أقل من 20 سنة).
• اعتلال العضلة القلبية التوسعي مجهول السبب.

معايرة الميتانفرينات والكاتيوكول أمينات المجزَّأة في الدم والبول :

يجب أن يتم تأكيد التشخيص كيميائياً من خلال إثبات وجود تراكيز مرتفعة من الكاتيكول أمينات والميتانفرينات المجزأة في البلاسما أوالبول.

يتم استقلاب الكاتيكول أمينات بشكل أساسي داخل ورم القواتم, ويتم تشكيل الميتانفرين من الابينفرين والنور ميتانفرين من النور ابينفرين.

معظم المخابر حالياً تُعاير الكاتيكول أمينات المجزأة (الدوبامين والنور ابينفرين والابينفرين) والميتانفرينات المجزأة (الميتانفرين والنور ميتانفرين) من خلال
الــ high-performance liquid chromatography مع الكشف الكهركيميائي أو الكشف متعدد الخطوات.

ساعدت هذه التقنيات في تجاوز مشاكل التحليل الفلوروميتري, والتي تتضمن نتائج إيجابية كاذبة بسبب الــ : ألفا ميتل دوبا والــ labetalol والــ sotalol وعناصر التصوير الظليل.

في عيادة مايو : تُعتبَر أفضل استراتيجية لكشف وجود ورم القواتم هي معايرة الميتانفرينات والكاتيكول أمينات المجزأة في بول 24 ساعة (الحساسية 98% والنوعية 98%).

بسبب النسب العالية للإيجابية الكاذبة في اختبارات معايرة الميتانفرينات المجزأة في البلاسما فإنه يجب اللجوء إليها فقط في حالة الشك السريري العالي.

يجب أن يكون الشك عالياً بوجود ورم قواتم في الحالات التالية :

•  فرط توتر شرياني معند.
•  نوبات مترافقة مع شحوب.
•  قصة عائلية لورم قواتم.
•  متلازمة وراثية يمكن أن تؤدي لورم القواتم (مثل الــ  MEN2).
•  قصة سابقة لورم قواتم تم استئصاله وقصة حالية لفرط توتر شرياني معند أو نوبات.
•  كتلة كظرية اكتُشِفت صدفةً (وهذه الكتلة لها مميزات شعاعية مشابهة لمميزات ورم القواتم) – والجدول التالي يتحدث عن المميزات الشكلية النموذجية (على الصور الشعاعية) للكتل الكظرية.

بالإضافة لكل ما سبق فإن معايرة الميتانفرينات المجزأة في البلاسما يُعتبَر اختباراً جيداً جداً للأطفال لأن الحصول على عينة بول 24 ساعة عند الطفل يُعتبر أمراً صعباً.

إذا كان ورم القواتم من الأورام النادرة المفرزة للدوبامين فقط.. عندها يكون من المفيد معايرة دوبامين البول أو الــ methoxytyramine في البلاسما لأن الميتانفرينات المجزأة في البلاسما ليست مستقلبات مباشرة للدوبامين ويمكن أن تكون طبيعية في حال وجود ورم مفرز للدوبامين فقط.

يجب أن تتضمن معايرة الميتانفرينات المجزأة في بول24 ساعة معايرة كرياتينين البول لكي نتأكد من أننا حصلنا على عينة كافية.

تُبنى الحدود التشخيصية لمعظم النتائج التحليلية للميتانفرينات المجزأة في بول 24 ساعة على القيم الطبيعية المشتقة من المجموعات التطوعية التي لا يعاني أفرادها من فرط التوتر الشرياني (أي لديهم ضغط شرياني طبيعي) وهذا يمكن أن يؤدي إلى نتائج إيجابية كاذبة بشكل كبير – فعلى سبيل المثال : عند المتطوعين طبيعيي الضغط كانت القيم المخبرية لدى نسبة 95% منهم كالتالي :

(النور ميتانفرين 428 µg والمتيانفرين 200 µg)

في حين أن القيم عند الأشخاص الذين يتم فحصهم بشكل روتيني لتحري وجود ورم القواتم لديهم (ولكن ليس لديهم أي تنشؤات ورمية) القيم لديهم أعلى بنسبة 71% للنور ميتانفرين (<900 µg) وبنسبة 51% للميتانفرين (<400 µg) من المتطوعين الطبيعيين.

على الرغم أنه من المُفضَّل للمرضى عدم تلقي أي علاج خلال فترة التقييم التشخيصي – فإنه يمكن الاستمرار بالمعالجة بمعظم الأدوية.

تُعتبَر مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقة من أكثر الأدوية تداخلاً مع نتائج الكاتيكول أمينات والمستقلبات في بول 24 ساعة.

لكي نقوم بالمسح الفعال للأورام المفرزة للكاتيكول أمينات يجب إيقاف العلاج بمضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقة والأدوية النفسية الأخرى يجب أن يتم إيقافها قبل أسبوعين من أي تقييم هرموني.

هناك بعض الحالات السريرية التي يكون إيقاف الأدوية ممنوعاً فيها (مثل مضادات الذهان) وفي هذه الحالة إذا كانت نتائج الاختبار إيجابية عندها يجب القيام بــ CT أو MRI لكي ننفي وجود ورم مفرز للكاتيكول أمينات.

بالإضافة إلى ذلك يمكن أن تزداد مستويات الكاتيكول أمينات في حالات الشدّة والمرض (مثل السكتة الدماغية – احتشاء العضلة القلبية – قصور القلب الاحتقاني – توقف التنفس الانسدادي أثناء النوم) لذلك يجب علينا تقييم الموجودات السريرية بشكل مستقل في كل حالة.

لقد تم استخدام اختبارات أخرى لتقييم وجود ورم القواتم :

بسبب الدقة المنخفضة للاختبارات التي تُستخدم لكشف ورم القواتم, فإننا لم نعد نستخدم معايرة الكاتيكول أمينات في البلاسما إلا لكشف الأورام المستقتمة المفرزة للدوبامين.

يُخزَّن الكروموغرانين A ويُطرَح من (الحبيبات المفرزة كثيفة المركز) من الخلايا الغدية العصبية, ويرتفع لدى 80% من مرضى ورم القواتم.

ولكن لا يُعتبَر الكروموغرانين A نوعياً لورم القواتم ويمكن أن يرتفع في أورام غدية عصبية أخرى.

إن لمعايرة الفينيل ماندليك أسيد VMA في بول 24 ساعة حساسية ونوعية منخفضتان مقارنةً بالميتانفرينات المجزأة في بول 24 ساعة.

اختبار التثبيط بالكلونيدين clonidine suppression test :

بسبب النسبة العالية للإيجابية الكاذبة في معايرة الكاتيكول أمينات والميتانفرينات المجزأة في البلاسما تم تطوير فحص تأكيدي (اختبار التثبيط بالكلونيدين).

الهدف من هذا الاختبار هو التمييز بين ورم القواتم والإيجابيات الكاذبة للميتانفرينات والكاتيكول أمينات المجزأة في البلاسما.

الكلونيدين هو عبارة عن مقلد α2 مركزي التأثير, وهو يثبط بشكل طبيعي إفراز الكاتيكول أمينات من العصبونات ولكنه لا يؤثر على الكاتيكول أمينات المفرزة من ورم القواتم.

يعطى الكلونيدين بجرعة 3 mg)) بالطريق الفموي وتُعايَر الكاتيكول أمينات والميتانفرينات المجزأة في البلاسما قبل إعطاء الجرعة وبعد إعطاء الجرعة بــ 3 ساعات :

•  عند المرضى المصابين بفرط التوتر الشرياني الأساسي (مجهول السبب) تنخفض تراكيز الكاتيكول أمينات في البلاسما (النور ابينفرين + الابينفرين أقل من 500 pg/mL أو انخفاض < 50% في تركيز النور ابينفرين) .
•  كذلك تنخفض تراكيز النور ميتانفرينات (تعود إلى القيم الطبيعية أو انخفاض أكثر من 40%).
•  ولكن هذه التراكيز تبقى مرتفعة عند مرضى ورم القواتم.

الاختبارات التحريضية والاختبارات التثبيطية :

بسبب التطور الحاصل في طرق معايرة الكاتيكول أمينات والميتانفرينات فإن اختبارات معايرة (phentolamine, glucagon, histamine, metoclopramide و tyramine) لم تعد ضرورية.

بين عامي 1975- 1994 في عيادة مايو Mayo Clinic تم إجراء اختبارات التحريض بالغلوكاغون والهيستامين لــ  542مريض, عند هؤلاء المرضى كانت نتائج معايرة الكاتيكول أمينات والميتانفرينات غير المجزأة (الكاملة) في بول
24 ساعة طبيعية ولكن كان يوجد شك سريري عالٍ لإصابتهم بورم القواتم لذلك تم إجراء اختبارات تحريض… لم يستجب أي مريض منهم باختبار تحريض إيجابي.

القصور الكلوي :

يمكن أن تكون معايرة الكاتيكول أمينات والمستقلبات البولية غير صحيحة إذا كان المريض مصاباً بقصور كلوي متقدم.

مستويات الكروموغرانين A المصلي تمتلك نوعية منخفضة عند هؤلاء المرضى.

عند المرضى غير المصابين بروم القواتم والموضوعين على التحال الدموي تكون التراكيز البلاسمية للنور ابينفرين أعلى بــ (3 مرات) وللدوبامين أعلى
بــ (مرتين) فوق الحدود العليا للقيم الطبيعية, وعلى الرغم من ذلك يمكن استخدام المجال الطبيعي لتفسير تراكيز الابينفرين في البلاسما.

لذلك عندما يمتلك المرضى المصابون بالقصور الكلوي تراكيز بلاسمية من
النور ابينفرين أعلى بــ3 مرات من القيم العليا الطبيعية, أو تراكيز الابينفرين أعلى من القيم العليا الطبيعية عندها يجب الشك بورم القواتم.

في إحدى الدراسات اقترحت الموجودات أن التراكيز البلازمية للميتانفرينات المجزأة مزدادة بحوالي (ضعفين) عند المرضى المصابين بالقصور الكلوي, ويمكن أن تكون مفيدة في التقييم الكيميائي للمرضى الذين لديهم ضعف في الوظيفة الكلوية أو قصور كلوي.

ولكن النتائج التي أظهرتها دراسة سابقة اقترحت أن : تراكيز الميتانفرينات المجزأة لا يمكنها أن تميز بين 10 مرضى مصابين بورم القواتم و 11 مريض مصاب بقصور كلوي بالمرحلة النهائية وبحاجة للتحال الدموي طويل الأمد.

ورم القواتم الزائف Factitious Pheochromocytoma:

يمكن أن يكون من الصعب جداً تأكيد ورم القواتم الزائف.

حيث يمتلك المريض عادة خلفية طبية, ويمكن للمريض أن يتناول الكاتيكول أمينات جهازياً لكي يزيد تركيزها في الدم والبول.

تحديد موضع الورم Localization :

لا يجب أن نقوم بمحاولة تحديد موضع الورم إلا بعد أن نتأكد من خلال الدراسات الكيميائية أن هناك بالفعل ورم مفرز للكاتيكول أمينات.

أول فحص لتحديد موضع الورم يجب أن يكون الــ CT أو الــ MRI
(الحساسية < 95% والنوعية < 65%)

تتوضع تقريباً نسبة85 % من هذه الأورام في الغدتين الكظريتين ونسبة 95% توجد في البطن والحوض.

المواضع الأشيع للأورام المستقتمة المفرزة للكاتيكول أمينات هي :
المنطقة المجاورة للأبهر في البطن العلوي (46%) والمنطقة المجاورة للأبهر في البطن السفلي (29%) والمثانة البولية (10%) والمنصف (10%)
والرأس والعنق (3%) والحوض (2%).

يظهر هذا المخطط خطوات تقييم وعلاج الأورام المفرزة للكاتيكول أمينات

النمط الظاهري للورم بالتصوير الشعاعي :

يدل هذا المصطلح على الخواص الظاهرية للكتلة على الــ CT أو الــ MRI (ذُكرت في الــ Table 16-6).

تمتلك الأورام الغدية القشرية الكظرية طبيعة غنية بالشحوم, وهذا الأمر مهم لتمييزها عن ورم القواتم.

تُعزى كثافة الصورة الشعاعية على الــ CT لـــ توهين الأشعة السينية, حيث تكون النسج الأكثر قتامة أقل كثافة.

يكون الهواء في نهايات كثافة الــ CT لونه أسود والعظم لونه أبيض.

يُعتبَر معيار هاونس فيلد Hounsfield scale طريقة شبه كمية لقياس توهين الأشعة السينية.

تكون قيم وحدات هاونس فيلد المعيارية :

للنسيج الشحمي (من -20 لــ -150) وحدة.

للكلية (من 20 لــ 50) وحدة.

إذا كانت الكتلة الكظرية > 0 وحدة على الــ CT غير المُحسَّن فهي على الأغلب كتلة سليمة.

تظهر الأورام الغدية الكظرية قبطاً (للمادة المشعة المحسِّنة) أبكر مما تظهره الأورام غير الغدية.

على سبيل المثال وجد كوربكن Korobkin وزملاؤه أن النسبة الوسطية للقبط للأورام الغدية كانت 51% في 5 دقائق و 70% في 15 دقيقة, مقارنة بنسبة 8% في 5 دقائق و 20% في 15 دقيقة للأورام غير الغدية.

على الرغم أن الــ CT لا يزال الاختبار الأساسي والأول في تصوير الغدة الكظرية إلا أن الــ MRI يمتلك بعض المزايا في بعض الحالات السريرية.

تم استخدام العديد من تقنيات الــ MRI لتحديد الكتل الكظرية.

يُعتبَر الــ spin-echo MRI التقليدي هو الجهاز الأكثر استخداماً في الوقت الحاضر, وقد كان أول جهاز يستعمل لهذا الغرض.

خلال تاريخ تصوير البطن بالــ MRI كان واضحاً أن المغانط الضعيفة أو مُعدَّلة القوة لديها القدرة في الزمن T1 , T2 على التمييز بين ورم القواتم والخباثات وبين الأورام الغدية السليمة.

باستخدام الــ MRI المُحسَّن بالــ gadoliniumdiethylenetriaminepenta-acetic acid يُظهِر ورم القواتم والكتل الخبيثة تحسيناً أسرع ومعدل قبط أبطأ, بينما تُظهِر الأورام الغدية السليمة تحسيناً معتدلاً وقبطاً أسرع, ونفس الموجودات ظهرت على الــ CT.

الــ Chemical shift MRI :

•  هو نوع من أنواع التصوير الشعاعي الحساس للنسج الشحمية.
•  يعتمد هذا الجهاز على مبدأ أن بروتونات الهيدروجين تهتز بترددات مختلفة في جزيئات الماء وجزئيات الشحوم.
•  تحتوي الأورام الغدية الكظرية السليمة على كمية متساوية من الشحم والماء, بينما يحتوي ورم القواتم على كمية قليلة من الشحم.
•  عندما تصطف بروتونات الماء والشحم بشكل متقابل يُقال عنها أنها على نفس التردد, أما عندما تصطف البروتونات بشكل متعاكس فيُقال عنها أنها على تردد مختلف.
•  عندما يكون الشحم والماء على نفس التردد على المرنان فإن شدة الإشارة تصبح بأقوى قوتها, أما عندما يكون الشحم والماء على تردد مختلف على المرنان تكون شدة الإشارة ضعيفة وهذا ما يعرف بتقنية الــ chemical shift.
•  تفقد الأورام الغدية القشرية الكظرية السليمة قوة إشارتها في حال اختلاف التردد, ولكن تظهر ساطعة بشكل نسبي في حال توافق التردد.

إن الموجودات الشعاعية المترافقة مع الأورام الغدية الكظرية السليمة تتضمن :

•  كثافة مدورة متجانسة, وجدران ملساء مع تشعبات حادة, حيث يكون القطر عادة أقل من 3 سم
•  أحادية الجانب
•  قيم التوهين غير المُحسَّن للــ CT منخفضة (أقل من 10 وحدات هاونس فيلد) مع قبط سريع للمادة الظليلة خلال 10 دقائق من إعطاء المادة الظليلة.

تشمل الموجودات الظاهرية الشعاعية المترافقة مع ورم القواتم :

•  قبط للمادة الظليلة المعطاة عبر الوريد على الــ CT
•  إشارة شديدة على T2 في الــ MRI
•  تغيرات كيسية نزفية وأحجام مختلفة
•  كذلك يمكن أن يكون الورم ثنائي الجانب.

مع أن التوصيات تقول بأن المرضى الذين لديهم كيسات كظرية بسيطة ليسوا بحاجة للتقييم الهرموني, إلا أن ورم القواتم يمكن أن يقلّد الكيسات الكظرية

التصوير الشعاعي الظليل باستخدام اليود المشع 123I-MIBG Scintigraphy :

• إذا كان التصوير الشعاعي للبطن سلبياً عندها يمكن استخدام التصوير الظليل لتحديد موقع الورم.
• تتجمع المادة الظليلة بشكل انتقائي في الأورام المفرزة للكاتيكول أمينات.
• ولكن هذه العملية ليست بالحساسية المتوقعة (الحساسية 80% والنوعية 99%).
• يُعتبَر الــ 123I-MIBG أفضل من الــ 131I-MIBG لأن طاقة الفوتون تسمح بأخذ صور SPECT.
• يجب أن يتم منع قبط اليود 123I من قبل الغدة الدرقية, وذلك من خلال إعطاء محلول لوغول مثلاً.
• في دراسة أُجريَت على 282 مريض ممن لديهم أورام مفرزة للكاتيكول أمينات (تم التأكد من التشخيص جراحياً), كانت الحساسية 89% للــ CT و 98% للــ MRI و 81% لليود المشع 131IMIBG.
• إذا كان المريض مصاباً بورم قواتم نموذجي (<10 cm), وحيد الجانب على
  الــ CT والــ MRI, فإن التصوير باليود المشع 123I-MIBG غير ضروري, وحتى أنه من الممكن أن يضلل الطبيب.
• ولكن من جهة أخرى إذا كان ورم القواتم أكبر من 10 سم, أو إذا كان لدينا ورم مستقتم على الــ CT أو الــ MRI عندها يُستطَب التصوير باليود المشع 123I-MIBG بسبب زيادة خطر الخباثة وخطر وجود مستقتمات إضافية.
• من المهم تحديد الأدوية التي قد تتداخل مع قبط اليود المشع 123I-MIBG (مثل مضادات الاكتئاب واللابيتالول وحاصرات الكلس) ويجب إيقافها قبل البدء بالتصوير.

الوسائل الأخرى لتحديد موضع الورم :

تتضمن الوسائل الأخرى التي يمكن استخدامها (ولكننا نادراً ما نلجأ إليها) : التصوير المُساعَد بالحاسوب للصدر والعنق وقاعدة الجمجمة.

ويمكن أن يتم استخدام وسائل أخرى كالتصوير مستقبلات السوماتوستاتين من خلال 111In-DTPA-pentetreotide.

على الرغم من أن مستقبلات السوماتوستاتين عادة ما يتم التعبير عنها في ورم القواتم والأورام المستقتمة إلا أن حساسية التصوير السابق باستخدام 111In-DTPA-pentetreotide منخفضة.

على الرغم من أن الــ PET scan باستخدام 18F-fluorodeoxyglucose (FDG) أو 11C-hydroxyephedrine أو 6-[18F]fluorodopamine يمكن أن يكشف الأورام المستقتمة إلا أنه يجب الاحتفاظ بهذه التقنيات المكلفة لكشف مواقع النقائل في المرضى الذين لديهم تصوير شعاعي سلبي بالــ 123I-MIBG.

بسبب تفعيل التحلل الهوائي للغليكوجين في مرضى ورم القواتم أو الأورام المستقتمة المترافقة مع طفرات SDHx فإن الــ FDG-PET تُعتبَر تقنية التصوير المثالية لتحديد موضع ورم القواتم الأساسي والانتقالي.

أخذ العينات الانتقائية الوريدية (AVS) لمعايرة الكاتيكول أمينات عادةً ما يكون مضلِّلاً ويجب أن نتجنبه.

علاج ورم القواتم

العلاج الأساسي لورم القواتم هو الاستئصال الجراحيّ الكامل.

تتراوح البقيا بعد العلاج الجراحي بين 98 و 100%, ويعتمد هذا المعدل بشكل كبير على مهارة أخصائي الغدد وجرّاح الغدد وطبيب التخدير.

إن أشيع عرض جانبي بعد الجراحة هو فرط التوتر الشرياني المستمر.

التحضير الدوائي الجيد قبل الجراحة أساسي للعلاج الناجح.

معظم الأورام المفرزة للكاتيكول أمينات سليمة ويمكن استئصالها بشكل كامل.

عادة يُشفَى فرط التوتر الشرياني باستئصال الورم.

تحضير المريض للجراحة :

يجب إعطاء أدوية تحضيرية لجميع مرضى الأورام المفرزة للكاتيكول أمينات (حتى أولئك المرضى الذين لا يبدون أي أعراض والذين لديهم ضغط شرياني طبيعي).

يمكن دمج حاصرات ألفا وحاصرات بيتا للسيطرة على فرط التوتر الشرياني ومنع حدوث نوبات فرط التوتر الشرياني أثناء الجراحة.

يجب أن يتم البدء باستخدام حاصرات ألفا قبل 7 لــ 10 أيام من الجراحة من أجل المحافظة على ضغط الدم ضمن الحدود الطبيعية ومن أجل زيادة حجم الضربة.

يجب أن تتم إطالة فترة استخدام حاصرات ألفا قبل الجراحة عند المرضى الذين عانوا من :

• احتشاء عضلة قلبية حديث.
•  اعتلال عضلة قلبية كاتيكول أميني.
•  التهاب أوعية مُحدَث بالكاتيكول أمينات.

يجب أن يتم قياس ضغط الدم مرتين يومياً والمريض بوضعيتي الوقوف والجلوس.

الضغط الشرياني الهدف هو الحد الأدنى من الضغط الطبيعي نسبةً للعمر (مثال : < 120/80 mm Hg والمريض بوضعية الجلوس) مع ضغط شرياني انقباضي أكبر من 90 mm Hg والمريض بوضعية الوقوف.

يجب أن يتم تعديل كلا الرقمين السابقين بالإعتماد على عمر المريض والأمراض المرافقة.

في اليوم الثاني أو الثالث من استخدام حاصرات ألفا يجب أن يتم تشجيع المرضى للبدء بــ حمية عالية الصوديوم ≥ 5000 mg/day بسبب حدوث انخفاض حجمي مُسبَّب بالكاتيكول أمينات, وبسبب حدوث هبوط ضغط انتصابي مترافق مع استخدام حاصرات ألفا.

يمكن أن يكون من غير المسموح زيادة الحجم بهذه الطريقة عند المرضى المصابين بــ قصور القلب الاحتقاني أو القصور الكلوي.

بعد الوصول لدرجة كافية من حصار مستقبلات ألفا يتم البدء باستخدام حاصرات بيتا, عادةً من يومين لــ 3 أيام قبل الجراحة.

حصر مستقبلات ألفا :

يُعتبَر الــ Phenoxybenzamine (والذي هو حاصر مستقبلات ألفا طويل أمد التأثير غير نوعي وغير عكوس) الدواء المُفضَّل للتحضير قبل الجراحة للسيطرة على ضغط الدم واللانظميات.

الجرعة البدئية mg 10 مرة أو مرتين في اليوم, وتُزاد الجرعة بمقدار 10 لــ 20 mg بجرعات مقسمة كل 2 لــ 3 أيام حسب الحاجة لضبط ضغط الدم والنوبات.

الجرعة النهائية للــ Phenoxybenzamine تتراوح بكل نموذجي بين 20 لــ 100 mg يومياً.

يجب أن يتم تحذير المريض حول إمكانية حدوث هبوط ضغط قيامي واحتقان أنف, وتعب ملحوظ والذي يحدث عند معظم المرضى.

بسبب التأثيرات الجانبية الأقل لحاصرات α1 الانتقائية (كــ prazosin و terazosin و doxazosin) فإنها مفضلة على الــ Phenoxybenzamine عندما يُستطَب العلاج الدوائي طويل الأمد (كما في ورم القواتم الانتقالي مثلاً).

ولكن وعلى الرغم من ذلك فإن العلاج بهذه الأدوية لا يُستخدَم روتينياً قبل الجراحة بسبب عدم حصارها مستقبلات ألفا بشكل كامل.

حصار مستقبلات بيتا :

لا تُعطَى هذه الحاصرات إلا بعد الحصار الفعال لمستقبلات ألفا, لأن حصار مستقبلات بيتا بمفردها يمكن أن يسبب (ارتفاع توتر شرياني شديد وانكسار المعاوضة القلبية الرئوية) بسبب التفعيل غير المُعاكَس لمستقبلات ألفا.

يُستطَب استخدام حاصرات بيتا قبل الجراحة لضبط تسرع القلب المترافق مع كلٍ من : حصار ألفا, والتراكيز العالية للكاتيكول أمينات الجائلة في الدوران.

يجب على الطبيب أن يتوخى الحذر إذا كان المريض مصاباً بالربو أو إذا كان مصاباً بقصور قلب احتقاني.

يمكن أن يؤدي الارتفاع المزمن لتراكيز الكاتيكول أمينات إلى اعتلال العضلة القلبية الذي يمكن أن يصبح واضحاً مع بدء إعطاء حاصرات بيتا مما يؤدي وذمة رئوية حادة, لذلك يجب إعطاء حاصرات بيتا بشكل حذر وبجرعة منخفضة

على سبيل المثال : غالباً ما يُعطَى المريض mg 10 من الــ propranolol كل ست ساعات في البداية – في اليوم الثاني من العلاج (على فرض أن المريض تحمَّل الدواء بشكل جيد) يتم الانتقال إلى نظام الجرعة الوحيدة المديدة – ثم تُزاد الجرعة حسب الضرورة لضبط تسرع القلب (معدل ضربات القلب الهدف = من 60 إلى 80 ضربة بالدقيقة).

مثبطات اصطناع الكاتيكول أمينات :

يجب استخدام الــ Metyrosine بحذر وذلك إما عند عدم فعالية الأدوية الأخرى أو عند المرضى الذين المُقرَّر أن يتم التداخل لديهم على الورم (العلاج الشعاعي لمواقع النقائل الورمية).

على الرغم أن بعض المراكز توصي باستخدام هذا الدواء بشكل روتيني قبل الجراحة, فإن معظم المراكز تحتفظ به كعلاج أولي للمرضى الذين لا يمكن معالجتهم بحاصرات ألفا وبيتا النموذجية لأسباب قلبية وعائية – رئوية.

يثبط الــ Metyrosine عملية اصطناع الكاتيكول أمينات من خلال حصار أنزيم tyrosine hydroxylase.

يمكن أن تكون التأثيرات الجانبية للــ Metyrosine شديدة وخاصة بالعلاج المديد والتي تتضمن : الاكتئاب, الإسهال, القلق, الكوابيس الليليّة, البيلة البلورية والحصيات البولية, ثر حليب وعلامات خارج هرمية.

يمكن إضافة الــ Metyrosine إلى حاصرات ألفا وبيتا وذلك إذا كان الاستئصال الجراحي للورم صعباً (الأورام المستقتمة الخبيثة), أو عندما يكون من المخطَّط تخريب الورم (تطبيق المعالجة الشعاعية على النقائل الورمية الكبدية).

باستخدام هذا العلاج قصير الأمد يكون التأثير الجانبي الرئيسي هو (النعس الزائد خلال اليوم وفي الليل).

حاصرات قنوات الكالسيوم :

لقد استُخدِمت حاصرات قنوات الكالسيوم (التي تثبط نقل شوارد الكالسيوم المتواسط بالنور ابينفرين إلى داخل الألياف العضلية الملساء الوعائية) استُخدِمت بشكل ناجح في العديد من المراكز الطبية للتحضير الدوائي قبل الجراحة للمرضى المصابين بورم القواتم.

يُعتبَر الــ Nicardipine أشيع دواء يستخدم في هذا المجال.

الجرعة البدئية للــ Nicardipine هي 30 mg مرتين في اليوم بالطريق الفموي للسيطرة على الضغط الدموي وذلك في إطار التحضير للعمل الجراحي (أي قبل الجراحة), ويُعطى وريدياً أثناء الجراحة إذا دعت الحاجة لذلك.

على الرغم من قلة التجربة مع حاصرات قنوات الكالسيوم مقارنة بحاصرات ألفا وبيتا, ولكن مع ذلك فإننا عندما نستخدم حاصرات قنوات الكالسيوم كدواء بدئي لعلاج فرط التوتر الشرياني فإنها يمكن أن تكون بنفس فعالية حاصرات ألفا وبيتا.

استخدام حاصرات الكالسيوم لوحدها قبل الجراحة عند مرضى الأورام المفرزة للكاتيكول أمينات لا يمنع حدوث التغيرات الهيموديناميكية, إلا أن استخدامها يترافق مع نسبة وفيات ونسبة إمراضية منخفضة.

الدور الأساسي لهذا النوع من الأدوية يمكن أن يكون دعم حاصرات مستقبلات ألفا وبيتا عندما يكون حصار مستقبلات ألفا وبيتا غير كافياً لوحده, أو لاستبدال حاصرات ألفا وبيتا بحاصرات الكالسيوم عندما تكون التأثيرات الجانبية لحاصرات ألفا وبيتا كثيرة وغير مُحتملة من قبل المريض.

نوبة فرط التوتر الشرياني الحادة :

يمكن أن تحدث نوبة فرط التوتر الشرياني الحادة إما أثناء العملية أو قبل العملية, ويجب علاجها بــ نتروبروسيد الصوديوم (sodium nitroprusside) وريدياً أو phentolamine وريدياً أو nicardipine وريدياً.

يُعتبَر نتروبروسيد الصوديوم موسّعاً وعائياً مثالياً لتدبير نوبات فرط التوتر الشرياني أثناء الجراحة بسبب سرعة بدء التأثير وقصر مدة التأثير.

يُعطى بشكل وريدي بجرعة من 5 لــ 5.0 µg/kg من وزن الجسم, وتُعدَّل الجرعة كل بضع دقائق من أجل الوصول إلى الضغط الهدف.
من أجل الحفاظ على حالة ثابتة من تركيز الــ thiocyanate (أقل من (1 mmol/L يجب ألا يزيد الإعطاء الوريدي المستمر عن 3 µg/kg في الدقيقة.

الــ Phentolamine هو عبارة عن حاصر ألفا غير نوعي قصير أمد التأثير موجود بشكل بودرة في فيالات mg 5.

يجب إعطاء جرعة مبدئية تجريبية مقدارها 1 mg وبعدها يمكن أن نعطي جرعات بمقدار mg 5 بشكل متقطع أو مستمر.

تحدث الاستجابة العظمى للــ phentolamine بعد 2 لــ 3 دقائق من إعطاء الجرعة بشكل متقطع وتستمر لمدة 10 لــ 15 دقيقة.

يمكن البدء بإعطاء الــ Nicardipine بجرعة 5 mg/hour ,وتُعايَر الجرعة من أجل ضبط الضغط الدموي – يمكن أن نزيد معدل الإعطاء بمقدار 5 mg/hour كل 15 دقيقة حتى الوصول للجرعة القصوى التي هي 15.0 mg/hour.

التخدير والجراحة :

إن الاستئصال الجراحي للورم المفرز للكاتيكول أمينات هو عملية جراحية عالية الخطورة, وتتطلب وجود فريق مكون من جراح وطبيب تخدير متمرّسَين.

يمكن أن تُعطَى الجرعة الفموية الأخيرة من حاصرات ألفا وبيتا في صباح يوم العمل الجراحي.

يجب تجنب استخدام الــ fentanyl والــ ketamine والــ morphine لأنها يمكن أن تحرّض إفراز الكاتيكول أمينات من ورم القواتم, كذلك يجب تجنب حصار الجهاز العصبي نظير الودي باستخدام الأتروبين لاحتمال حدوث تسرع قلب.

يمكن بدء التخدير باستخدام جرعة وريدية من الــ propofol, الــ etomidate, أو الــ barbiturates بمزيج مع الأفيونات الصنعية.

يمكن استخدام معظم غازات التخدير ولكن يجب تجنب استخدام الــ halothane والــ desflurane.

يجب أن تتم مراقبة التغيرات القلبية الوعائية والتغيرات الهيموديناميكية بشكل جيد.

من المطلوب إجراء قياس مستمر للضغط الشرياني وقياس معدل نظم القلب.

إذا كان المريض يعاني من قصور قلب احتقاني أو ضعف المخزون القلبي عندها يجب أن تتم مراقبة الضغط داخل الأوعية الشعرية الرئوية.

مقاربات العلاج قبل وحول الجراحة (المذكورة تالياً) متشابهة لدى الأطفال والبالغين.

في الماضي كان يتم اختيار مدخل جراحي بطني أمامي متوسط لاستئصال ورم القواتم الكظري, ولكن حالياً تُعتَبر عملية تنظير البطن هي العملية الأفضل للمرضى المصابين بورم القواتم داخل الكظر المعزول الذي قطره أقل من 8 سم.

إذا كان ورم القواتم متوضعاً داخل الغدة الكظرية عندها يجب استئصال كامل الغدة.

يجب تحويل الجراحة من جراحة تنظيرية إلى جراحة مفتوحة في حال وجود صعوبة في الاستئصال أو وجود غزو ورمي أو وجود التصاقات أو عدم توفر الخبرة الكافية لدى الجراح.

يجب توخي الحذر الشديد لتجنب تمزق محفظة الورم (التمزق يمكن أن يحوّل ورم القواتم الحميد إلى ورم قواتم غير قابل للعلاج مع مرض بريتواني منتشر).

إذا كان الورم خبيثاً يجب أن يتم استئصال أكبر قدر ممكن من الورم.

إذا كان من المخطط أن يتم إجراء (استئصال كظر ثنائي الجانب) يجب عندها إعطاء المريض القشرانيات السكرية أثناء انتظار النقل لغرفة العمليات, بالإضافة إلى ذلك يجب البدء بإعطاء القشرانيات السكرية في غرفة العمليات إذا كان من الضروري إجراء استئصال الكظر ثنائي الجانب بشكل غير متوقع.

لقد تم استخدام (استئصال كظر ثنائي الجانب مع الحفاظ على القشر) لعلاج المرضى المصابين بداء VHL.

يتم استخدام شق جراحي بطني أمامي متوسط لاستئصال الأورام المستقتمة البطنية.

يجب أن يتم تحري الخط الأوسط من البطن بشكل جيد.

الأورام المستقتمة الموجودة في العنق والصدر والمثانة البولية تتطلب مقاربات خاصة.

قد تتطلب (أورام القواتم القلبية غير القابلة للاستئصال) نقل أو زرع القلب.

يمكن أن يحدث هبوط ضغط شرياني أثناء وبعد استئصال ورم القواتم, ويجب علاج هذا الهبوط باستخدام السوائل والمحاليل الغروانية ومن ثم إعطاء العناصر الرافعة للضغط عند الضرورة.

يحدث هبوط التوتر الشرياني بعد الجراحة بشكل أقل لدى المرضى الذين تم تحضيرهم بشكل جيد قبل الجراحة باستخدام حاصرات ألفا وتوسيع الحجم.

إذا تم العمل على كلتا الغدتين الكظريتين أثناء الجراحة فيجب عندها أن يتم الأخذ بعين الاعتبار قصور قشر الكظر كسبب محتمل لهبوط الضغط بعد الجراحة.

يجب أن تتم مراقبة مستوى سكر الدم بشكل جيد لأنه يمكن أن يحدث نقص سكر الدم في الفترة التالية للعمل الجراحي مباشرةً, وكذلك يجب أن تحوي السوائل الوريدية (المعطاة للمريض) يجب أن تحوي دكستروز 5%.

يكون الضغط الدموي عادةً طبيعياً عند تخريج المريض من المشفى, ويمكن أن يحدث لدى المريض فرط توتر شرياني معند, ويعزى ذلك لــ أذية كلوية أثناء الاستئصال, أو إعادة ضبط المستقبلات الضغطية, أوتغيرات هيموديناميكية, أوتغيرات بنيوية وعائية, أوتغير حساسية الأوعية لرافعات الضغط, أوتغيرات بنيوية أو وظيفية في الكلية, أو يمكن أن يحدث فرط التوتر الشرياني البدئي بالصدفة.

المراقبة طويلة الأمد بعد الجراحة :

يجب معايرة الكاتيكول أمينات والميتانفرينات المجزأة في بول 24 ساعة بعد حوالي أسبوع لــ أسبوعين بعد الجراحة, إذا كانت المستويات طبيعية يمكننا اعتبار أن ورم القواتم قد استؤصل بشكل كامل.

معدل البقيا بعد إزالة ورم القواتم الحميد غالباً مساوٍ لمعدل البقيا عند الناس الطبيعيين (غير المصابين بورم قواتم سابقاً) من نفس الجنس والعمر.

تترافق المستويات العالية للكاتيكول أمينات والميتانفرينات المجزأة بعد الجراحة مع وجود بقايا ورمية (ورم بدئي ثاني أو وجود نقائل خفيّة).

إذا تم استئصال كلتا الغدتين الكظريتين (استئصال كظر ثنائي الجانب) عندها يجب إعطاء المريض معالجة دوائية معيضة للقشرانيات المعدنية والقشرانيات السكرية مدى الحياة.

تصل نسبة نكس المرض (غالباً بشكل نقائل) عند المرضى المصابين بورم قواتم سليم ظاهرياً أو المصابين بأورام مستقتمة سليمة ظاهرياً تصل النسبة تقريباً إلى 15% خلال فترة المراقبة الطويلة الأمد بعد الجراحة.

يجب معايرة الكاتيكول أمينات والميتانفرينات المجزأة المُفرَزَة في بول 24 ساعة أو الميتانفرينات المجزأة في البلاسما بشكل سنوي مدى الحياة.

الاختبارات الكيميائية الحيوية السنوية تقيّم الداء الانتقالي, وتقيّم نكس الورم في سرير الكظر, وتقيّم التظاهرات المتأخرة للأورام البدئية المتعددة.

تكون معدلات النكس عالية لدى المرضى المصابين بالمرض العائلي, والمرضى المصابين بأورام كبيرة الحجم (> 5 cm) أو المرضى المصابين بأورام مستقتمة.

ليس من الضروري إجراء الــ CT أو الــ MRI للمتابعة إلا إذا أصبحت مستويات الكاتيكول أمينات أو الميتانفرينات مرتفعة, أو إذا ترافق الورم الأساسي مع زيادة قليلة في مستويات الكاتيكول أمينات.

يجب أخذ الاختبارات الوراثية بعين الاعتبار لدى المرضى بعمر أقل من 45 سنة أو أولئك المصابين الذين يتصفون بواحد أو أكثر ممايلي :

•  قصة عائلية لورم القواتم
•  ورم مستقتم
• أي دلالة تقترح وجود سبب وراثي : كالورم الوعائي الشبكي أو النمشات تحت الإبط أو بقع القهوة بالحليب أو ورم مخيخي أو سرطان لبي في الدرق أو فرط نشاط الغدد جارات الدرق.

بالإضافة لذلك يجب أن يتم إجراء فحوصات كيميائية حيوية لكل أقرباء الدرجة الأولى لمريض مصاب بورم قواتم أو ورم مستقتم (مثال : معايرة الكاتيكول أمنيات والميتانفرينات المجزأة في بول 24 ساعة).

إذا أظهرت النتائج إيجابية وجود الطفرات لدى المريض, عندها يجب إجراء الفحوصات الوراثية على أهل وأطفال المريض.

 ورم القواتم الخبيث والأورام المستقتمة الخبيثة

من الصعب التمييز بين الأورام المفرزة للكاتيكول أمينات السليمة والخبيثة بالاعتماد على الموجودات السريرية أو الكيميائية الحيوية أو التشريحية المرضية.

الخباثة نادرة الحدوث في المرضى المصابين بمتلازمة VHL أو متلازمة MEN2 ولكنها شائعة الحدوث لدى المرضى المصابين بالأورام المستقتمة العائلية الناتجة عن الطفرات في مورثة SDHB.

حيث أن المرضى الذين لديهم طفرات في مورثة SDHB أكثر قابلية للإصابة بالمرض الخبيث والتنشؤات الورمية غير المستقتمة (مثل : سرطانة الخلية الكلوية).

على الرغم من أن معدل البقيا لمدة 5 سنوات لدى المرضى المصابين بورم القواتم الخبيث هو أقل من 50% ولكن مع ذلك يكون الإنذار متنوعاً :

حوالي نصف المرضى لديهم نمط بطيء التطور من المرض وهؤلاء أفضل إنذاراً ومعدل الحياة المتوقعة لديهم حوالي 20 سنة.
والنصف الآخر من المرضى لديهم نمط سريع التطور من المرض حيث تحدث لديهم الوفاة خلال سنة لــ 3 سنوات من التشخيص.

يجب على الطبيب أن يقيّم سرعة الداء الخبيث ومن ثم يوافق بين نمط المعالجة وعدوانية الورم.

يجب أن تتم المقاربة بطريقة متعددة الاختصاصات ومتعددة وسائل العلاج وبشكل فردي مستقل (لكل فرد على حدى) من أجل على السيطرة على الأعراض الناتجة عن الكاتيكول أمينات, ومن أجل السيطرة على الأعراض الناتجة عن ضغط الكتلة الورمية, ومن أجل السيطرة على العبء العام للمرض.

العلاج الدوائي طويل الأمد للمريض المصاب بورم قواتم انتقالي مشابه للعلاج المستخدم في التحضير الدوائي للجراحة عند المريض المصاب بورم مفرز للكاتيكول أمينات.

تتضمن مواقع النقائل بالإضافة إلى الغزو الموضعي ما يلي :

•  الكبد
•  العظام
• الرئة
•  الثروب
•  العقد اللمفاوية.

يجب أن يتم استئصال الآفات الانتقالية عند الإمكان وذلك لتخفيف عبء الورم.

يمكن علاج النقائل الورمية العظمية المؤلمة أو المهددة لبنية العظم بــ التشعيع الخارجي أو المعالجة القرية (الكي بالتبريد) أو جراحياً.

يمكن الأخذ بعين الاعتبار العلاج المخثر للنقائل الكبدية الكبيرة غير القابلة للاستئصال, والتخريب بالأمواج الراديوية للنقائل الكبدية الصغيرة.

في بعض الحالات المُختارة كان من المفيد استخدام الــ octreotide مديد التأثير.

يجب إجراء المعالجة بالكي بحذر شديد وفقط في مراكز ذات خبرة عالية في مجال هذه التقنيات بسبب خطر الإفراز الشديد للكاتيكول أمينات, وبالإضافة إلى استخدام حاصرات مستقبلات ألفا وبيتا يُعالج هؤلاء المرضى عادة بالــ metyrosine قبل الجراحة.

يمكن استخدام التشعيع الخارجي لعلاج آفات النسج الرخوة غير القابلة للاستئصال.

لقد نتجت عن التشعيع الموضعي للورم بجرعات دوائية من 131IMIBGاستجابات مؤقتة عند حوالي ثلث المرضى.

يمكن استخدام المعالجة الكيميائية المركبة إذا كان الورم عدوانياً ونوعية حياة المريض متأثرة به.

في دراسة غير عشوائية أُجريَت على 14 مريض لديهم ورم قواتم خبيث وتم تقييم فعالية المعالجة الكيميائية ببرتوكول CVD

(cyclophosphamide 750 mg/m2 من مساحة سطح الجسم في اليوم الأول – vincristine 1.4 mg/m2 من مساحة سطح الجسم في اليوم الأول – dacarbazine 600 mg/m2 من مساحة سطح الجسم في اليوم الأول واليوم الثاني – وتُكرر كل 21 يوم) حيث وجد أن هذا البرتوكول قد سبّب :

استجابات كاملة وجزئية لدى 57% من المرضى (المدة المتوسطة 21 شهر والمجال من 7 إلى أكثر من 34 شهر)

استجابات كيميائية حيوية كاملة وجزئية لدى 79% من المرضى (المدة المتوسطة < 22 شهر والمجال من 6 إلى أكثر من 35 شهر)

لوحِظ أن كل المرضى المستجيبين طرأ لديهم تحسن موضوعي في الضغط الدموي وفي حالتهم بشكل عام.

يمكن الاستمرار بإعطاء المعالجة الكيميائية CVD إلى أن تتطور آفات جديدة أو حدوث زيادة ملحوظة في حجم مواقع ورمية معروفة (مثلاً < 25%).

من المهم جداً حصار مستقبلات ألفا وبيتا بشكل جيد لدى المريض (كما هو الحال في التحضير الدوائي للجراحة) وذلك لأن المعالجة الكيميائية ببرتوكول CVD يمكن أن تسبب إفرازاً شديداً للكاتيكول أمينات, بالإضافة لذلك يجب إتمام أول دورة من برتوكول الــ CVD في المشفى مع مراقبة طبية حثيثة.

يمكن أن يكون علاج ورم القواتم الخبيث محبِطاً بسبب قلة الخيارات الشافية.

لقد أظهرت بعض الدراسات الحديثة أن مثبطات التيروزين كيناز (مثل الــ sunitinib) يمكن أن تلعب دوراً في علاج ورم القواتم الانتقالي ولكن هذه المعالجة غير شافية.

 ورم القواتم والحمل

يمكن أن يسبب ورم القواتم أثناء الحمل وفاة كلٍ من الجنين والأم.

التشخيص الكيميائي الحيوي لدى المرأة الحامل هو نفسه التشخيص الكيميائي الحيوي لدى المرأة غير الحامل.

يُعتبَر التصوير بالــ MRI (غير المُحسَّن بحقن الــ gadolinium) هو الاستقصاء الشعاعي المفضَّل, ويُعتبَر التصوير باليود المشع 123I-MIBG مضاد استطباب.

علاج نوبات فرط التوتر الشرياني لدى المرأة الحامل هو نفسه للمرأة غير الحامل ولكن يجب تجنّب استخدام النتروبروسيد.

على الرغم من اختلاف الآراء حول الطريقة المثلى للعلاج إلا أن ورم القواتم الكظري يجب استئصاله فوراً إذا تم التشخيص خلال الثلثين الأول والثاني من فترة الحمل.

التحضير ما قبل الجراحة لدى المرأة الحامل هو نفسه للمرأة غير الحامل.

إذا كانت المرأة في الثلث الثالث من الحمل يجب تجنب المخاض العفوي والولادة المهبلية, ويُفضَّل إجراء عملية قيصرية لتوليد الجنين واستئصال ورم القواتم بنفس العملية.

تدبير الأورام المستقتمة المفرزة للكاتيكول أمينات خلال الحمل يمكن أن يتطلب تعديل هذه القواعد بالاعتماد على موقع الورم.