متلازمة كوشينغ Cushing’s Syndrome

0 12

متلازمة كوشينغ Cushing’s Syndrome هي مجموعة من الأعراض والعلامات السريرية الناجمة عن فرط كورتيزول الدم المزمن، وسُميت كذلك نسبةً إلى هارفي كوشينغ، وهو جراح عصبية وطبيب أمراض غدد صم أمريكي، وأوّل من وصف هذه المتلازمة لدى إمرأة بعمر 23 سنة تعاني من بدانة وشعرانية وانقطاع طمث، وبعد عشرين عام اكتُشف أن سبب هذه المجموعة من الأعراض الغدية هو آفة نخامية بدئية سببت حدوث فرط تصنّع كظري، فسُميت باسمه، واصطُلح أن يُطلق اسم داء كوشينغ على متلازمة كوشينغ الناجمة عن السبب النخامي بشكل خاص.


تصنيف متلازمة كوشينغ وأسبابها

مواضيع متعلقة
1 من 7

تُصنف متلازمة كوشينغ إلى المعتمدة على ACTH وغير معتمدة على ACTH كما يلي:

كوشينغ المعتمدة على ACTH:

  • الأدينوما النخامية (داء كوشينغ).
  • التنشؤات غير النخامية (ACTH الهاجر).

كوشينغ غير المعتمدة على ACTH:

  • الدوائية.
  • الأورام الكظرية (الأدينوما والكارسينوما).
  • فرط التصنع الكظري العقيدي:
  • الداء اكظري العقيدي المصطبغ البدئي.
  • فرط التصنع العقيدي الكظري كبير العقيدات المنتشر.
  • المحرَّض بالطعام.

داء كوشينغ:

  • هو الشكل الأكثر شيوعاً لمتلازمة كوشنغ الحقيقية، فهو مسؤول عن حوالي 70% من الحالات.
  • وهو أكثر شيوعاً بكثير لدى النساء منه لدى الرجال بنسبة (8:1)، وأكثر ما يُشخص بسن 20-40 سنة متلازمة

كوشنغ المعتمدة على ACTH النخامي المصدر، لكنه يمكن أن يصيب أي عمر من الطفولة حتى 70 سنة.

  • أكثر شيوعاً بحوالي خمس إلى ست مرات من متلازمة كوشنغ الناتجة عن أورام الكظر الخبيثة والحميدة مجتمعة.
  • هكذا معدل حدوث متلازمة كوشنغ حوالي 5 إلى 25 لكل مليون بالسنة.

فرط إفراز ACTH الهاجر:

  • يشكّل حوالي 15-20% من مرضى كوشينغ المعتمد على ACTH.
  • يحدث فيه إنتاج غزير لل ACTH من أورام ذات منشأ خارج نخامي، مؤدياً إلى فرط كورتيزولية شديد، وبسبب

السير السريع لهذا النمط فهو يفتقر للمظاهر الكلاسيكية السريرية المشاهدة في فرط الكورتيزولية، كما قد يعطي نفس النمط المخبري المشاهد في داء كوشينغ مما يفسر صعوبة تشخيصه.

  • ربما يشكّل كوشينغ الهاجر السبب الثاني لمتلازمة كوشينغ بعد السبب الدوائي من حيث معدل الحدوث، لكنّه قليل

التشخيص، إذ أن 1% من مرضى سرطان الرئة صغير الخلايا يحدث لديهم متلازمة كوشينغ هاجر لكن تشخيصه نادر عادة.

  • يُقدر معدل حدوث متلازمة إفراز ACTH الهاجر حوالي 660 لكل مليون شخص بالسنة.
  • ويصيب الرجال أكثر من النساء بنسبة (3:1)، لكن النسبة تتقارب حديثاً بسبب شيوع التدخين بين النساء وارتفاع

معدل سرطانات الرئة لديهن.

  • كما أن سن الحدوث بين 40-60 سنة، وإنذاره سئ جداً عادةً بالنسبة لكوشينغ الناجم عن سرطان الرئة، أمّا الناجم عن

الكارسينوئيد فهو يصيب الأصغر سناً، لكنه نادر جداً عند الأطفال.

أورام الكظر البدئية:

  • تشكّل 10% من أسباب متلازمة كوشينغ، حيث تفرز هذه الأورام الكورتيزول ذاتياً بشكل مستقل عن ال ACTH

وتثبط إفرازه، وبالتالي تُحدث ضموراً بالكظر المقابل.

  • وتُكتشف الكتل الكظرية على سبيل المصادفة أثناء فتح جثة أو دراسات الصور الشعاعية في 1.3- 8.7 بالمئة

للبالغين، وأكثر من 99% منهم لا يعانون من أي مرض كظري سريري.

  • معظم أورام قشر الكظر سليمة (أدينوما) تفرز الكورتيزول فقط، أما كارسينوما قشر الكظر فهي ليست شائعة وتقدر

نسبة حدوثها 2 مليون/ سنة، وتُفرز عادةً ستيروئيدات وطلائعها بغزارة، فنجد ارتفاعاً بالكورتيزول والـ 11 دي أوكسي كورتيزول والتوستوستيرون والـ DHEA وDOC، وربما الألدستيرون وحتى الأستروجين.

  • وتكون الأعراض السريرية شديدة ومترقية بسرعة ويرافقها ارتفاع ضغط ونقص بوتاسيوم بشكل شائع، وربما

استرجال.

  • كما تسبب سرطانات الكظر والأورام الغدية الكظرية عدد متشابه من الحالات لمتلازمة كوشينغ في معظم الدراسات.
  • على أية حال قد وُجد رجحان أكبر لحدوث متلازمة كوشينغ بسبب الأورام الغدية الكظرية في اليابان وإيطاليا.
  • وإن معدل حدوث سرطان الكظر غير معروف، لكن يُتوقع أن يكون بين 0.2 إلى 2 لكل مليون بكل سنة.

متلازمة كوشنغ علاجية المنشأ:

أكثر من 10 مليون أمريكي يتلقون جرعات دوائية من الهرمونات القشرية السكرية كل سنة، ولذا فإنّ متلازمة كوشينغ العلاجية يجب أن تكون الأكثر شيوعاً من بين بقية الأسباب، لكن نادراً ما يتم التبليغ عنها.


وبائيات متلازمة كوشينغ

إنّ تقدير معدل حدوث متلازمة كوشنغ غير دقيق.

معدل حدوث متلازمة كوشينغ المرتبط بالسبب:

يقلّ هذا التقدير في متلازمة كوشينغ علاجية المنشأ، وفرط كورتيزول الدم المتوسط غير المشخّص، ومتلازمة الإفراز الهاجر ل ACTH.

إنّ جميع الأسباب الأخرى لمتلازمة كوشنغ نادرة جداً، وتتضمن متلازمة كوشينغ أثناء الحمل، ومتلازمة كوشينغ الناتجة إما عن فرط تنسج الكظر كبير العقيدات، أو داء قشر الكظر العقيدي المصطبغ البدئي الذي تمت مناقشته في مكان آخر.

معدل حدوث متلازمة كوشينغ المرتبط بالجنس:

إنّ توزيع معدل الحدوث المتعلق بالجنس متفاوت حسب الحالات.

وقد كان معدل حدوث متلازمة إفراز ACTH الهاجر أعلى بثلاث أضعاف عند الرجال قبل ثلاثين عام، ولكن تزايد نسبة سرطان الرئة عند النساء المدخنات للسجائر أدى إلى تضييق ذلك الهامش.

النساء أكثر تعرضاً لتطور داء كوشينغ من الرجال بحوالي 3 إلى 8 مرات، حوالي 3 مرات على الأرجح النساء أكثر ميلاً من الرجال للإصابة بأورام الكظر الحميدة أو الخبيثة، وحوالي 4- 5 مرات على الأرجح تكون النساء أكثر إصابة من الرجال بمتلازمة كوشينغ المرتبطة بورم كظري، وإنّ الأسباب لهذا الرجحان عند النساء لا تزال مجهولة.

توزع المرضى حسب الجنس:

معدل الحدوث المرتبط بالعمر:

  • إنّ العمر الذي يتجلى به المرض متغير ويعتمد على سبب فرط كورتيزول الدم.
  • كما أنّ العمر الذي تتطور به متلازمة ACTH الهاجر يكون موازي لتطور سرطان الرئة، ويزداد بسرعة بعد عمر

50 سنة.

  • إفراز ACTH الهاجر الناتج عن أورام سرطاوية يمكن أن يحدث في أعمار باكرة ولكنه نادر عند الأطفال.
  • يحدث داء كوشنغ بشكل رئيسي عند النساء بعمر 25- 45 سنة، وحدوثه غير معتاد عند الأطفال، ولكن ما يزال

حوالي ثلث الحالات على حساب متلازمة كوشينغ في الطفولة، ومعظم الحدوث يكون بعد سن البلوغ.

  • في دراستين صغيرتين أُجريتا على حوالي 20 طفل، كان الذكور أكثر إصابة من الإناث في أغلب الأحيان بنسبة

(18:2) بينما 36 من 50 من المراهقين المصابين بداء كوشينغ كانوا من الإناث.

  • التوزّع العمري لأورام الكظر ثنائي القمم، مع قمم صغيرة توجد في العقد الأول من الحياة لكل من السرطانات

والأورام، وقمم كبيرة للأورام في عمر الخمسين سنة وللسرطانات في عمر الأربعين.

  • إنّ سرطانات الكظر هي السبب في نصف الحالات من متلازمة كوشنغ في الطفولة، والأورام تشكل سدس الحالات

الباقية.

  • وفي أغلب الأحيان تصاب الإناث أكثر بقليل من الذكور.

التظاهرات السريرية لمتلازمة كوشينغ

تنتج الأعراض والعلامات لمتلازمة كوشينغ بشكل مباشر عن التعرض المزمن للهرمونات القشرية السكرية الفائضة.

ومن الصعب غالباً توطيد الإنذار لأنه لا يوجد أيّ من الأعراض والعلامات الواسمة للمتلازمة، وهناك طيف واسع من التظاهرات السريرية تتدرج من تحت سريرية إلى متلازمة واضحة تعتمد على مدة وشدة الإفراز الستيروئيدي الزائد.

وعلاوةً على ذلك، بعض من هذه الأعراض (مثل السمنة، فرط ضغط الدم، وعدم تحمّل الغلوكوز) تكون مشتركة عند أفراد لا يعانون من فرط نشاط كظري.

ثمّة فكرة سريرية هامة عند وجود إفراز زائد للستيروئدات القشرية وهي التطور المتواقت والشدة المتزايدة للعديد من هذه الأعراض.

وإنّ الأعراض والعلامات الرئيسية لمتلازمة كوشينغ مدرجة في الجدول (الجدول 1).

المظهر السريري نسبة الحدوث%
Centripetal obesity البدانة المركزية 79-97
Facial plethora الاحتقان الوجهي 50-94
Glucose intolerance عدم تحمل السكر 39-90
Weakness, proximal myopathy الضعف والاعتلال العضلي القريب 29-90
Hypertension ارتفاع الضغط الشرياني 74-87
Psychological changes الاضطرابات النفسية 31-86
Easy bruisability سهولة التكدم 23-84
Hirsutism الشعرانية 64-81
Oligomenorrhea or amenorrhea  اضطراب الطمث (تباعد أو انقطاع) 55-80
Impotence  العنانة 55-80
Acne, oily skin العد والجلد الدهني 26-80
Abdominal striae  التشققات البطنية 51-71
Ankle edema  وذمة الكاحل 28-60
Backache, vertebral collapse, fracture آلام الظهر والكسور وانهدام الفقرات 40-50
Polydipsia, polyuria  السهاف والبوال 25-44
Renal calculi الحصيات الكلوية 15-19
Hyperpigmentation فرط التصبغ 4-16
Headache الصداع 0-47
Exophthalmos الجحوظ 0-33
Tinea versicolor infection الإصابة بالنخالية المبرقشة 0-30
Abdominal pain الألم البطني 0-21

 

وثمّة فكرة سريرية هامة عند وجود إفراز زائد للستيروئدات القشرية وهي التطور المتواقت والشدة المتزايدة للعديد من هذه الأعراض.

وتتضمّن العلامات التي توحي بشدة لوجود فرط كورتيزول الدم:

  • الوسادة الشحمية تحت الترقوة.
  • ضمور الجلد.
  • الخطوط الأرجوانية العريضة.
  • وضعف عضلات دانية.

تختلف شدة هذه الأعراض والعلامات حسب العوامل التالية:

  • شدة ومدة فرط كورتيزول الدم.
  • وجود أو غياب فرط الأندروجين، لأنّ فرط كورتيزول الدم لوحده لا يسبب شعرانية ولا عد بثري.
  • سبب فرط كورتيزول الدم، لأنّ فرط التصبغ يحدث بسبب زيادة إفراز الموجهة القندية ACTH، وزيادة الأندروجين

تحدث فقط عند النساء المصابات بسرطان الكظر، أو فرط الأندروجين المنبه بـ ACTH (إنّ الغدة الكظرية هي المصدر الرئيسي لإنتاج الأندروجين عند النساء ولكن ليس عند الذكور)، وعموماً الأورام الكظرية تفرز فقط الهرمونات القشرية السكرية.

  • إنّ كلاً من سرطان الكظر ومتلازمة الإفراز الهاجر ل ACTH قد تسببان أعراض متعلقة بالورم وهذه الأعراض

ربما تتغلب على تأثيرات فرط كورتيزول الدم (مثل: فقدان الوزن بدلاً من زيادة الوزن).

  • في المرضى المصابين بأورام غدية كظرية، كلاً من درجة فرط كورتيزول الدم والعديد من التظاهرات السريرية

لمتلازمة كوشنغ تميل لأن تكون أقل حدة في المرضى فوق عمر الخمسين، والعديد من المرضى بأورام غدية كظرية مكتشفة على سبيل المصادفة لديهم متلازمة كوشنغ تحت سريرية (فرط كورتيزول دم معتدل بدون تظاهرات سريرية لمتلازمة كوشنغ)، ولكن عدم تحمل الغلوكوز وارتفاع ضغط الدم تبقى شائعة.

السمنة المترقية:

  • إنّ الميزة الأكثر شيوعاً لمرضى متلازمة كوشينغ هي السمنة المترقية (السمنة المركزية)، وتشمل هذه البدانة عادةً

الوجه، الرقبة، الجذع، البطن (الصورة 2)، وباطن القناة الشوكية والمنصف، أما الأطراف عادةً لا تصاب، وربما تصاب بالضمور.

( الصورة1-2) البدانة المركزية.

  • في تقارير أخرى سُجل حدوث سمنة معممة عند البالغين في سن الرشد المصابين بمتلازمة كوشنغ.
  • والأطفال المصابون بمتلازمة كوشنغ لديهم بشكل ثابت تقريبا سمنة معممة وتأخر نمو، الأخيرة قد تكون الإشارة

الأولى لزيادة الهرمونات القشرية السكرية.

مخطط لتأخر النمو في متلازمة كوشينغ

  • وكنتيجة، أي طفل لديه ارتفاع بالوزن مع هبوط بالمرتبة المئوية بالمقارنة مع أطفال طبيعيين متناظرين بالعمر يجب

أن نأخذ بعين الاعتبار وجود متلازمة كوشنغ حتى يثبت العكس.

  • كل هذه الشذوذات تتحسن بعد المعالجة الناجحة عند المرضى الذين لم تندمج عظامهم بعد.
  • ويمكن أن تتراكم الدهون أيضاً في المناطق التالية في مرضى متلازمة كوشنغ:
  • تتراكم الدهون في الخدود، مؤدية إلى الوجه القمري الذي يؤدي أحياناً إلى حجب الأذنين عندما يفحص المريض من

الأمام (الصورة 3)، وتترسب الدهون في الحفرة الصدغية مساهمة أيضاً في تدوير الوجه.

(الصورة 3) الوجه البدري.

  • حدبة الجاموس أو الوسادة الظهرية الرقبية الدهنية شائعة، وعادة ما تكون متسقة مع الدرجة العامة من السمنة

لصورة 4).

(الصورة 4) حدبة الجاموس (بوفالو).

  • إنّ الوسادات الدهنية الباكرة التي تملأ الحفرة فوق الترقوة وتحجب عظام الترقوة هي واحدة من أهم الإشارات الخاصة

لمتلازمة كوشينغ، بالرغم من أنها تحدث في السمنة خارجية المنشأ بين الحين والآخر، والوسادات الدهنية المنتفخة فوق الترقوة تجعل العنق تبدو ثخينة وقصيرة (الصورة 3)، والترسيب الدهني خلف المقلة قد يؤدي إلى الجحوظ، الذي يحدث بنسبة أكثر من خمسة بالمئة من المرضى.

  • إنّ درجة تراكم الدهون في متلازمة كوشنغ متغيرة، فالمرضى الذين يتبعون حمية غذائية أو يمارسون تمارين

رياضية شاقة قد تكون زيادة الوزن خفيفة عندهم أو لا يحدث عندهم زيادة وزن، تدوير وجهي، أو توزيع وزن مركزي.

  • المرضى الآخرون الذين لا يعانون زيادة في الوزن يبقى لديهم توزع مركزي للوزن.
  • إنّ سبب الدهن في البطن قد يكون بسبب التحريض غير المنظم للكورتيزول بواسطة أدينوزين أحادي الفوسفات

المنشط لبروتين الكيناز( AMPK )، الذي ينظم استقلاب الدسم والسكريات.

  • المرضى بمتلازمة كوشينغ يكون تركيز اللبتين في المصل عندهم أعلى مما هو عليه عند الأشخاص السمينين مع كتلة

جسم متماثلة.

  • إنّ إفراز اللبتين لا يتأثر بتغيرات ACTH البلاسما أو تركيز الكورتيزول في المصل، ولكنه يظهر طبقاً للتغيرات في

كتلة الدسم والمقاومة الخارجية للأنسولين (و كذلك تركيز الأنسولين في المصل)، كما يحدث عند بقية الأشخاص البدينيين.

التظاهرات الجلدية في كوشينغ:

تحدث العديد من التغيّرات في الجلد والنسيج تحت الجلد عند مرضى متلازمة كوشنغ.

على خلاف معظم الأعراض والعلامات الأخرى المتعلقة بمتلازمة كوشنغ، التي يمكن أن تحدث لوحدها أو مجتمعة عند أشخاص طبيعيين أو مرضى بمتلازمة كوشنغ الكاذبة، التغيرات الجلدية المميزة لمتلازمة كوشنغ نادرة الحدوث عند المرضى الآخرين.

ضمور الجلد:

  • عادةً ما يضمر الجلد، وتصبح الطبقة المتقرنة رقيقة، وهناك خسارة بالدسم في النسيج تحت الجلد لدرجة كافية حيث قد

تصبح الأوعية الدموية تحت الجلد مرئية.

  • وفي النهاية يصبح الجلد هشاً نتيجة لهذه التغيرات، وفي حالات متطرفة  يقشر الجلد بعد أن يغطى بشريط لاصق،

وتشفى الجروح البسيطة بشكل بطيء، وقد تفتح الجروح التالية للأعمال الجراحية.

  • يجب أخذ هذه التغيرات بعين الاعتبار في سياق اختلافات العمر والجنس في تسمّك الجلد، وعند الرجال والأفراد

الأصغر سناً ستكون سماكة الجلد أكبر.

سهولة التكدم:

إنّ الخسارة في النسيج الرابط تحت الجلد نتيجة التأثيرات الاستقلابية للهرمونات القشرية السكرية تؤدي إلى سهولة تكدم الجلد بعد أقل رض ممكن، بعد إصابات لا تذكر في أغلب الأحيان، والكدمات الشاملة لأماكن البزل الوريدي شائعة أيضاً، وفي أغلب الأحيان يكون من الصعب إبقاء الخطوط الوريدية بدون حدوث ارتشاح السائل إلى الأنسجة المحيطية.

في النتيجة، مرضى متلازمة كوشنغ يعانون أحياناً من حدوث فرفرية شيخوخة أو تأهب للنزف.

الخطوط:

تحدث الخطوط الأرجوانية عند شد الجلد الهش نتيجة تضخم الجذع، الصدر، والبطن (الصورة 5).

(الصورة 5) التشققات الأرجوانية والشواك الأسود عند مريض عمره 21 سنة مصاب بداء كوشنغ.
تظهر الخطوط كشرائط أرجوانية محمرّة عريضة لأن الجلد مترقق بشدة ولا يخفي لون الدم الوريدي في الأدمة تحته.
تحدث الخطوط في أغلب الأحيان في المرضى الأصغر سناً، ويمكن أن تكون متعددة، وتكون أكثر شيوعاً في البطن وأسفل الخاصرتين، على أية حال، يمكن أن تحدث أيضاً في الثديين، الإليتين، الوركين، الكتفين، أعلى الفخذين، أعلى الذراعين والإبطين.

الإصابات الفطرية:

إنّ عدوى الجلد بالفطور خاصةً السعفة المبرقشة، توجد في أغلب الأحيان على الجذع، وتحدث الإصابة الفطرية عند بعض المرضى في الأظافر، ولكن داء المبيضات البيض الفموي نادر جداً.

فرط التصبّغ:

  • يتم تحريض حدوث فرط التصبغ نتيجة زيادة إفراز ACTH وليس زيادة إفراز الكورتيزول.
  • إنّ ACTH هو أهم هرمون صباغي رئيسي عند الإنسان، وهو يقوم بعمله عن طريق تغليف مستقبلات الهرمون

المحفز للخلايا الميلانية.

  • وتعتمد درجة فرط التصبغ على كل من مدة ودرجة الزيادة في إفراز ACTH.
  • يحدث فرط التصبغ بكثرة في أغلب الأحيان عند مرضى متلازمة ACTH الهاجر، بينما يقل حدوثه عند فرط إنتاج

ACTH النخامي، ولا يحدث على الإطلاق عند مرضى الأورام الكظرية التي يكون إفراز ACTH فيها مكبوتاً.

  • قد يتعمم فرط التصبغ لكل الجسم، ولكنه يكون أكثر وضوحاً في المناطق المعرضة للضوء (مثل الوجه، العنق،

والوجه الظهري للأيدي) أو المناطق المعرضة لرضوح معتدلة مزمنة، احتكاك، أو ضغط (مثل المرفق، الركبة، العمود الفقري، المفاصل، الخصر (حزام)، الحجاب (زنار)، والأكتاف (أشرطة حمالة الصدر)، (الصورة 6).

(الصورة 6) فرط تصبغ

  • قد يحدث الاصطباغ المرقع على السطح الداخلي للشفاه والغشاء المخاطي للشدق على طول خط الإطباق السني.
  • ويكون فرط التصبغ أقل ملاحظة عند مرضى القصور الكظري الأساسي المزمن.
  • أيضاً يمكن أن يوجد الشواك الأسود في الإبط وحول العنق.
  • الندب الجراحية أو الرضحية التي تتشكل عندما يكون تركيز ACTH بالبلازما مرتفع لدرجة كبيرة تصطبغ بشكل

دائم، بالمقارنة، فإن الندب التي تشفى قبل حدوث فرط إفراز ACTH أو بعد انخفاضه لا تصطبغ.

الاضطرابات الطمثية:

  • إنّ الاضطرابات الطمثية شائعة عند النساء المصابات بمتلازمة كوشنغ، وفي دراسة مكونة من 45 إمرأة مصابة

بمتلازمة كوشنغ مشخصة حديثاً، 80% منهن كانت الدورة الطمثية غير طبيعية، 31% كان عندهن ندرة طمث، 33% كان عندهن انقطاع طمث، والبقية كان عندهن طمث فائض أو متغير.

  • وترتبط الاضطرابات الطمثية بزيادة تركيز كورتيزول المصل وانخفاض تركيز استراديول المصل، ولكن لا ترتبط

بتركيز أندروجين المصل.

  • قد تنتج الاضطرابات الطمثية عن كبت إفراز الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية نتيجة فرط كورتيزول الدم.

علامات زيادة هرمون الأندروجين الكظري:

  • إنّ المصدر الرئيسي للأندروجين عند النساء هو الغدد الكظرية، وكنتيجة فإن النساء المصابات بمتلازمة كوشنغ لديهن

غالباً علامات زيادة هرمون الأندروجين، وعلى نقيض ذلك فإن المصدر الرئيسي لهرمون الأندروجين عند الرجال هو الخصيتان.

  • لذلك فالرجال المصابون بمتلازمة كوشنغ ليس لديهم علامات زيادة هرمون الأندروجين لأن الكورتيزول ليس له

فعالية اندروجينية.

  • وإنّ علامات فرط الأندروجين في متلازمة كوشنغ أكثر شيوعاً عند النساء المصابات بسرطانات الكظر.
  • وعادةً تخفي هذه الأورام كميات كبيرة من طلائع الأندروجين لأنها غير كافية في تحويل الكولسترول إلى كورتيزول.
  • بالمقارنة، فإن علامات فرط الأندروجين تكون معتدلة عادة عند النساء المصابات بمتلازمة كوشنغ المعتمدة على

ACTH، ولا تحدث عند النساء المصابات بأورام غدية كظرية.

إنّ فرط هرمون الأندروجين عند النساء المصابات يمكن أن يسبب الأعراض التالية:

  • الشعرانية (كثرة الشعر)، عادةً تكون معتدلة ومحدودة على الوجه، ولكن قد تصبح معممة، والأكثر شيوعاً هو تزايد الشعر فوق الشفة العليا وتحت الذقن، وفي أغلب الأحيان يصبح شعر فروة الرأس رقيقاً، لكن الصلع الصدغي نادر.
  • يصبح جلد الوجه زيتي، العد على الوجه، العنق أو الأكتاف.
  • زيادة الرغبة الجنسية (الشمق).
  • التذكير (الترجّل) يتضمّن الصلع الصدغي، تفخيم الصوت، وضعية جسم الذكر، توزع الشعر الذكري، تضخم البظر،

يحدث عادة فقط عند الفتيات أو النساء عند ارتفاع تركيز المصل من الأندروجين لدرجة عالية جداً نتيجة سرطان كظر.

  • قد يتطور عند الذكور قبل البلوغ بلوغ غير ناضج.

ضمور العضلات الدانية والهزال:

  • إنّ الهزال وضمور العضلات الدانية شائعان في متلازمة كوشنغ، يحرض على حدوثهما التأثيرات الاستقلابية لزيادة

الهرمونات القشرية السكرية في العضلات الهيكلية، (الصورة 1-2).

  • كنتيجة، العديد من المرضى لا يستطيعون النهوض من وضعية القرفصاء بدون مساعدة، والمرضى المصابون

بأمراض حادة متعددة قد يكونون غير قادرين على صعود الدرج أو النهوض من كرسي عميق.

  • تضخّم عدم الفعالية الفيزيائية التأثيرات الاستقلابية للكورتيزول.
  • إنّ الهزال وضمور العضلات نادر عند مرضى متلازمة كوشنغ الكاذبة.
  • نقص بوتاسيوم الدم، نتيجة زيادة فعالية القشرانيات المعدنية، يمكن أن يزيد شدة الهزال عند مرضى فرط كورتيزول

الدم الحاد.

  • ومن جهة أخرى، الحمية عالية البروتين والتمارين الرياضية قد تحسّن ضمور العضلات وتزيد القوة.

فقدان العظام:

إنّ تخلخل العظام شائع عند مرضى متلازمة كوشنغ، وهو يحدث بسبب نقص امتصاص الكالسيوم من الأمعاء، نقص تشكيل العظم، زيادة ارتشاف العظم، ونقص إعادة امتصاص الكالسيوم من الكلية.

ويمكن أن يكون التخلخل واضحاً بقياس الكثافة في الفقرات القطنية حتى عند المرضى الشباب، كما قد تحدث كسور مرضية، تؤدي في أغلب الأحيان إلى ألم حاد في العضلات الهيكلية.

الشذوذات الهيكلية التالية يمكن مشاهدتها:

  • قدّرت التقارير المبكرة بأن كسور الفقرات الناجمة عن الضغوط تحدث تقريباً بنسبة 20% من مرضى متلازمة

كوشنغ، على أية حال، في دراسة على 80 مريض بمتلازمة كوشنغ، كان الانتشار مرتفعاً إلى حد كبير في 76% من الحالات.

  • الضلع المرضي والكسور الضلعية لمدة طويلة.
  • النخر العظمي (نخر عقيم) في الرؤوس الفخذية وبشكل نادر في الرؤوس العضدية، يحدث عادة فقط عند المعالجة

المزمنة بالستيروئيدات القشرية بحرعات عالية، ونادراً ما يكون النخر العظمي في الرأس الفخذي تظاهرة واضحة لمتلازمة كوشنغ.

  • الألم أسفل الظهر شائع جداً ويُعزى إلى النخر العظمي، الانضغاط الفقري، الضمور العضلي، والوضعية القعسية

الناتجة عن زيادة الوزن.

  • ويمكن أن تؤدي زيادة الارتشاف العظمي أيضاً إلى فرط كلس البول والتحصي الكلوي.
  • فرط كالسيوم الدم نادر جداً.
  • وتتحسن الكثافة العظمية المعدنية عند الأطفال والبالغين بعد المعالجة الناجحة لمتلازمة كوشنغ.

عدم تحمل الغلوكوز:

  • إنّ عدم تحمل الغلوكوز شائع جداً في متلازمة كوشنغ، ويحدث بشكل بدئي نتيجة لتحفيز استحداث السكر بالكورتيزول

والمقاومة الخارجية للأنسولين بسبب البدانة، ولكن الكبت المباشر لإفراز الأنسولين قد يساهم أيضاً.

  • يحدث داء سكري صريح بنسبة 10-15% من المرضى فقط، وعادةً هذه النسبة عند وجود قصة عائلية لداء السكري

النمط 2 .

  • داء الحماض الكيتوني نادر، وإذا وُجد يشير عادة لوجود داء سكري نمط 1 غير متوقع محرض بفرط كورتيزول الدم.
  • فرط سكر الدم المسيطر عليه بشكل سيء في المرضى البدينيين قد يدل على حدوث متلازمة كوشنغ، وفي أحد

التقارير، على سبيل المثال، وجد بأن 3% من مرضى كهؤلاء لديهم متلازمة كوشنغ.

  • وفي دراسة متوقعة على 200 مريض بدينيين مصابون بداء السكري نمط 2 وبدون أعراض لمتلازمة كوشنغ:

أربع مرضى منهم ( 2%) عرفوا بإصابتهم بمتلازمة كوشنغ الخفية، (3 بداء كوشنغ، وواحد بورم غدي كظري).

  • وعلى أية حال، في دراسة لاحقة على 201 مريض لم يعرف أحد بإصابته بمتلازمة كوشنغ.
  • وهكذا، لا يوصى بإجراء مسح لمرضى السكري مالم توجد لديهم ملامح أخرى للاضطراب.
  • والمرضى بمتلازمة كوشنغ ولديهم فرط سكر الدم يجب أن يعالجوا كأي مريض آخر مصاب بالداء السكري نمط 2.
  • وقد أصبح من السهل السيطرة على فرط سكر الدم، ويمكن أيضاً ضبطه بشكل كامل إذا ما تم عكس فرط كورتيزول

الدم .

  • وإنّ زيادة طرح الألبومين في البول تكاد تكون شائعة في متلازمة كوشنغ، وهي قابلة للعكس.
  • ففي دراسة على 13 مريض، 80% كان لديهم زيادة الألبومين البولي المطروح، ولكن لم يكن لا وجود ولا درجة

بيلة الألبومين مرتبطة بضغط الدم أو سرعة تجمع غلوكوز الدم.

  • وفي خزعة الكلية عند ثلاثة مصابين ببيلة ألبومينية مجهرية كانت الكبيبات طبيعية بدون دليل على داء السكري أو

فرط ضغط محدث باعتلال كلوي.

ارتفاع ضغط الدم والخطر القلبي الوعائي:

إنّ الأمراض القلبية الوعائية، بشكل خاص فرط ضغط الدم الانتصابي المعتدل، سبب رئيسي من أسباب الإمراضية والوفاة عند مرضى متلازمة كوشنغ.

وإنّ الإمراضية في فرط ضغط الدم متعددة العوامل ليست مفهومة بشكل كامل، وعلى أي حال، العوامل التالية قد تكون هامة:

  • ازدياد الحساسية الوعائية الخارجية للأضداد الأدرنيرجية.
  • زيادة إنتاج الكبد لركيزة الرنين (مولد الأنجيوتنسين).
  • تنشيط مستقبلات الأنبوب الكلوي نمط 1 (القشرانيات المعدنية) من قبل الكورتيزول، (تنطبق هذه الآلية بشكل رئيسي

على مرضى فرط كورتيزول الدم الحاد، الذي يحدث عادة بسبب الإفراز الهاجر ل ACTH).

ACTH الهاجر:

  • يكون ارتفاع ضغط الدم الحاد ونقص بوتاسيوم الدم أكثر سيادة عند مرضى ACTH الهاجر، ويحفّز تركيز

كورتيزول المصل المرتفع قدرة الكلية على تحويل الكورتيزول إلى كورتيزون، وبالنتيجة فإن تنشيط مستقبلات القشرانيات المعدنية التي ذكرناها بالأعلى.

  • وقد ينتج نقص بوتاسيوم الدم أيضاً بسبب فرط الإفراز الكظري للقشرانيات المعدنية مثل ديوكسي كورتيكوستيرون

وكورتيكوستيرون.

  • في سلسلة تقارير عن الفشل القلبي أجريت على نصف المرضى تقريباً الذين أعمارهم فوق 40 سنة، ولكنه حسب

خبرتنا نادر جداً.

  • ويمكن أن تحدث أيضاً الوذمة المعتمدة (المسايرة للجاذبية)، بالرغم من أن الآلية ليست مفهومة بشكل جيد.
  • وهي لا يجب أن يكون سببها زيادة نشاط القشرانيات المعدنية، بسبب ظاهرة إفلات الألدوستيرون.
  • وبالرغم من أن علامات الخطر القلبية الوعائية (المتضمنة أشكال الشحوم، نسبة الخصر للورك، والثخانة المتوسطة

ببطانة الشريان السباتي) تتحسّن في مرضى داء كوشنغ الذين شفوا منه، قد لا يعودون طبيعيين، ومن المحتمل أن هؤلاء المرضى المعالجين يستمرون بحمل عوامل الخطر (من الممكن أن تكون ناتجة عن سمنة بطنية متبقية و/أو مقاومة للأنسولين).

  • وفي إحدى الدراسات التقديرية للمخاطر القلبية الوعائية على 49 مصاب بمتلازمة كوشنغ الفعالة طبقاً لمنظمة الصحة

العالمية / المجتمع الدولي لمعايير ارتفاع ضغط الدم، وثمانون بالمئة من المرضى كان لديهم خطر عالِ أو عالٍ جداً: 85% كان لديهم فرط ضغط الدم، 47% مصابين بالسكري و41% بدينين.

  • وهكذ، فإن المعالجة الهجومية لهذه العوامل مبررة.
  • ولا تختلف معالجة ارتفاع ضغط الدم في مرضى متلازمة كوشنغ عن معالجته في مرضى ارتفاع ضغط الدم

الأساسي.

  • على أية حال، قد يكون حصر نشاط القشرانيات المعدنية باستخدام سبيرونولاكتون فعال بشكل خاص في المرضى

الذين لديهم تركيز كورتيزول مرتفع بالمصل، وخصوصاً الذين لديهم نقص بوتاسيوم الدم.

  • ويصبح من السهل السيطرة على ارتفاع ضغط الدم عادة وقد يختفي كلياً عند معالجة متلازمة كوشنغ.
  • أيضاً المرضى المصابون بمتلازمة كوشنغ تحت سريرية ناتجة عن ورم كظري عارض قد يحملون عوامل خطر

قلبية وعائية زائدة.

الحوادث الانصمامية الخثارية:

  • سجلت التقارير زيادة بخطورة الانصمامات الخثارية الوريدية في معظم الدراسات على مرضى متلازمة كوشنغ.
  • وفي مراجعة منهجية مؤلفة من 15 دراسة، كان خطر حدوث انصمام خثاري وريدي تالي للجراحة يتراوح بين 0

-5.6%، في دراسة إحصائية واحدة من 20%.

  • وفي دراستين، سجلت التقارير أن معدل خطر حدوث انصمام خثاري وريدي غير متعلق بالجراحة يتراوح بين 1.9

و2.5%.

  • وبالاستناد إلى 6 – 9.7 سنوات من المتابعة لهذه الدراسات، نستطيع القول بأن وقوع هذه الحادثة من 2.5- 3.1 لكل

1000 شخص/ سنة، أعلى بكثير من تقديرات وقوعه عند مجموعة من السكان متوافقن بالعمر والجنس (حدوث انصمام خثاري وريدي عند نساء بعمر 40 سنة = 0,27 لكل 1000 شخص/ سنة).

  • ومن المحتمل أن تكون الخطورة ناتجة عن تسبب القشرانيات المعدنية بزيادة تركيز عوامل التخثر في البلازما،

وبشكل خاص العامل الثامن وعامل فون ويلبراند المركب، ونقص نشاط حالّات الفبرين.

  • تركيز هيموسستين المصل المرتفع، الذي يبدو أنه مرتبط بزيادة خطر الإصابات القلبية الوعائية والخثار الوريدي،

أبلغت عنه التقارير في مرضى متلازمة كوشنغ.

  • بالإضافة، يبدو أن البدانة والجراحة تساهم في زيادة المخاطر الانصمامية الخثارية.
  • والعلاج الوقائي المانع للتخثر ما بعد الجراحة قد يقلل من خطر الاختلاطات الانصمامية الخثارية، وقد تم توضيح ذلك

في دراسة مرجعية على 307 مريض بمتلازمة كوشنغ، فالمعالجة الوقائية ما بعد الجراحة بمانعات التخثر كالهيبارين و/ أو الوارفارين أظهرت نقصاً بخطر الاختلاطات الانصمامية الخثارية (14 مريض من 232 مريض، 6%) بالمقارنة مع مجموعة قياسية سابقة لم تُعطَ مانعات تخثر(15 من أصل 75 مريض، 20%)، بالرغم من أن دراسات أخرى لا زالت بحاجة للتأكد من فائدتها، والمعالجة الوقائية المانعة للتخثر ما بعد الجراحة تبدو مبررة في الوقت الحاضر للمرضى الغير متنقلين.

  • ونحن أيضاً نشجع مرضانا في المستشفى للنهوض من الفراش خلال اليوم، والمشي لمدة 15- 20 دقيقة مرتين أو

ثلاث مرات في اليوم، قدر الإمكان.

معدل الوفيات في متلازمة كوشينغ

إنّ متلازمة كوشينغ مرتبطة بإمراضية يجب أخذها بعين الاعتبار ومعدل وفيات متزايد.
ففي دراسة أساسها مجموعة مرضى بمتلازمة كوشنغ، زادت نسبة الوفيات في السنة الأولى بعد التشخيص، حى عند هؤلاء المرضى بدون سرطان مرافق، وحدثت بعض الوفيات قبل أن يتمكنوا من البدء بالعلاج.
على أي حال، إن معدل الوفيات المقاس عند مرضى داء كوشنغ المعالجين لم يبدِ أي زيادة.

التغييرات النفسية العصبية والمعرفة :

  • تحدث أعراض المرض النفسي في أكثر من نصف مرضى متلازمة كوشنغ مهما كان سببها، ولذا من المفترض أن

السبب بذلك فرط الكورتيزول.

  • إن بعض المرضى لديهم أمراض نفسية كعرض بدئي.
  • وأكثر الأعراض النفسية شيوعاً هي:
  • التقلقل الانفعالي.
  • الاكتئاب الهيوجي.
  • الهيوجية.
  • القلق.
  • هجمات الرعب.
  • الذهان المعتدل.
  • بالإضافة إلى أن الأرق علامة مبكرة عادةً، ويُعتقد بأن السبب هو ارتفاع تركيز كورتيزول المصل أثناء النوم نتيجة

غياب الاختلاف النهاري الطبيعي في إفراز الكورتيزول.

  • ويحدث الاكتئاب عند ثلثي المرضى المصابين بمتلازمة كوشنغ، حيث معظمهم تحدث عندهم زيادة في الشهية وزيادة

في الوزن مترافقة عادة مع الاكتئاب اللانموذجي، ونادراً فإن فقدان الشهية ونقص الوزن يسودان في الاكتئاب السوداوي كما هو شائع، وأيضاً قد يحاول مرضى الاكتئاب الشديد الانتحار.

  • من الناحية الأخرى، يظهر بعض المرضى الابتهاج أو الهوس بشكل خاص في وقت مبكر من مسار المرض، ويميل

الأطفال لأن يكونوا فائقي التحصيل الدراسي، وفي أكثر الأحيان يحصلون الترتيب الأعلى في فئاتهم.

  • أما بعد تصحيح فرط كورتيزول الدم، يصبح مصير الأعراض النفسية متغير:
  • في إحدى الدراسات على 33 مريض بمتلازمة كوشنغ، أمراض نفسية هامة (اكتئاب لا نموذجي درجة أولى) كان

موجوداً عند 55% من المرضى قبل المعالجة، مقارنةً مع 24% بعد سنة من المعالجة الناجحة.

  • وكان هناك أيضاً تحسّن ملحوظ بالمزاج بشكل عام، وعلى أية حال فقد تطورت أمراض نفسية هامة بعد المعالجة عند

4 من 17 مريض من المرضى الذين كان لديهم أعراض نفسية سابقة، وواحد من أربعة من المرضى أقدم على الانتحار.

  • وتشير البيانات الاخرى بأن مرض كوشينغ له تأثيرت سلبية على المزاج، والوظائف الاجتماعية اللذان يستمران بعد

العلاج الجراحي، وقد كان ذلك مصور في تقرير متابعة لـ 114 مصاب بالأورام النخامية التي خضعت للعلاج بالجراحة النخامية الناجحة، الخمسة عشر مريضاً المعالجين من مرض كوشينغ لديهم نتائج سيئة بشكل ملحوظ على سير عافيتهم النفسية والاجتماعية بالمقارنة مع المرضى المصابون بأورام أخرى (أورام غدية غير وظيفية، أورام برولاكتينية ماكروية، ضخامة نهايات) ومنهم من كانت متشابهة.

الإدراك:

  • يضعُف كل من التعلم، الإدراك، والذاكرة (خاصةً الذاكرة قصيرة الأمد) بسبب فرط كورتيزول الدم، ومن جهة أخرى

التقييم السريري لهذه الاضطرابات قد يكون مفيداً في تقييم وجود فرط كورتيزول بالدم.

  • ويرتبط فرط كورتيزول الدم أيضاً بنقص حجم قرن آمون ونقص حجم الدماغ بشكل عام، كما يزداد حجم الدماغ

ولكنه لا يعود دائماً إلى حجمه الطبيعي بعد معالجة فرط كورتيزول الدم.

  • في دراسة أجريت على 24 مريض تمت دراستهم قبل وبعد المعالجة، بعضهم وليس كلهم، كان لديهم تحسن بالإدراك

ووظيفة الذاكر، وتحسن القدرة على تذكر قائمة بكلمات غير مرتبطة كان مرتبطاً بزيادة حجم قرن آمون.

  • وفي إحدى الدراسات على 11 طفل وجد انخفاض في معدل الذكاء والأداء الإدراكي خلال سنة واحدة بعد العلاج

الجراحي، في غياب الأمراض النفسية، على الرغم من انعكاس الضمور المخي.

العدوى والوظيفة المناعية:

  • تثبط الستيروئيدات القشرية الوظيفة المناعية، مما يساهم في زيادة وتيرة العدوى، وبالتوازي مع ذلك قد يكون هناك

ضمور بالتويتة، ومع ذلك، فإنّ العدوى بالأخماج الانتهازية بالكائنات قليلة الإمراضية تحدث فقط عند المرضى الذين يعانون من فرط كورتيزول دم شديد، مثل هؤلاء المصابون بمتلازمة ACTH الهاجر.

  • في إحدى الدراسات كان المرضى مع تركيز كورتيزول المصل فوق 40 ميكرو غرام/ دل (1100 نانو مول /لتر)،

إفراز الكورتيزول بالبول أكثر من 2000 ميكرو غرام/ دل (5500 نانو مول /لتر)، أو إفراز 17هيدروكسي كورتيكو ستيروئيد- في البول أكبر من 35 ملغ /غ كرياتينين (96 ميكرو مول /غرام كرياتينين)، أكثر ميلاً للإصابة بالعدوى الشديدة.

  • وقد كانت العدوى البكتيرية هي الأكثر شيوعاً، ولكن الأخماج الانتهازية أو مسبباتها أو كلاهما (42.1 و13.8%

على التوالي) كانت أكثر تكراراً، ويجب أخذ ذلك بعين الاعتبار عند التغطية بالصادات الحيوية لمثل هؤلاء المرضى.

  • وإنّ الآلية التي تزيد فيها الستيروئيدات السكرية الإصابة بالعدوى غير مفهومة، فقد تكون إحدى هذه الآليات نقص

انتشار خلايا CD4 وانخفاض فعالية الخلايا القاتلة الطبيعية.

  • وربما يكون التأثير الأهم هو أن الستيروئيدات السكرية تثبط تصنيع معظم الستيروئيدات تقريباً، على ما يبدو عن

طريق تحفيز اصطناع I كابا B ألفا، البروتين الذي يحصر وبذلك يثبط نشاط العامل النووي كابا B، والبروتين الأخير منشط لجينات السيتوكينات ووسيط للعامل المنخر للورم بالعملية الالتهابية.

  • وإن تثبيط تحرير السيتوكينات له تأثير سريري آخر فيما يتعلق بالعدوى: فالانخفاض المرتبط بها بالاستجابات

الالتهابية والحموية للعدوى البكتيرية قد يجعل هذه العدوى صعبة الكشف.

  • وتحدث زيادة التعرض للعدوى على الرغم من ارتفاع عدد العدلات الجائلة المحرض بالستيروئيدات، ويعزى ذلك

جزئياً إلى ارتفاع العامل المنشط لمستعمرات العدلات وكثرة المحببات.

الموجودات العينية:

نادراً ما يحدث ارتفاع ضغط العين في متلازمة كوشينغ الذاتية، لكنه أكثر شيوعاً في متلازمة كوشينغ خارجية المنشأ، وبشكل خاص الستيروئيدات الموضعية.

إعطاء جرعات عالية من الستيروئيدات السكرية:

  • على الرغم من أن فرط كورتيزول الدم الداخلي المنشأ نادر نسبياً، الكثير من الرعاية الطبية تُقدم للمرضى لفترات

طويلة، وغالباً ما تعطى معالجة بجرعات عالية من الستيروئيدات السكرية لاضطرابات المناعة الذاتية، مثل التهاب الأوعية الدموية، الذئبة الحمامية الجهازية SLE، التهاب المفاصل الروماتيزمي، الاضطرابات التحسسية مثل الربو ومنع رفض الزروع.

  • هؤلاء المرضى أكثر عرضة نسبياً للتأثيرات الجانبية الخطيرة التي تسببها الستيروئيدات،على سبيل المثال في دراسة

على مرضى حبيبوم واغنر سُجلت المضاعفات التالية: العدوى الانتهازية (التي قد تحدث نتيحة العلاج المتزامن بالسيكلوفوسفاميد)، الساد (21%)، داء السكري (8%)، هشاشة العظام، الكسور (11%)، وتنخّر العظام العقيم (3%)، أما التوتر العاطفي، ارتفاع ضغط الدم، سحنة كوشنغ، زيادة الشهية، وزيادة الوزن هي تأثيرات جانبية أخرى شائعة للمعالجة بالستيروئيدات.

فرط كورتيزول الدم تحت السريري:

حتى المرضى بفرط كورتيزول الدم المزمن المعتدل، مثل النساء المصابات بأورام كظرية عارضة يزداد بشكل صامت إفراز الكورتيزول ولكن بدون أي تظاهرات سريرية أخرى لمتلازمة كوشنغ (يعني متلازمة كوشنغ تحت سريرية)، وقد تحدث زيادة بالانقلاب العظمي، تنقص الكثافة العظمية المعدنية، وتحدث الكسور الفقرية.

ملخص:

  • إنّ متلازمة كوشينغ علاجية المنشأ الناتجة عن جرعات دوائية من الستيروئيدات السكرية هي السبب الأكثر شيوعاً

لمتلازمة كوشينغ على الأرجح، تليها الإفراز الهاجر ل ACTH المرتبط بسرطان الرئة صغير الخلايا، ومتلازمة كوشينغ الناتجة عن أدينوم نخامي المنشأ أكثر شيوعاً ب 5-6 مرات من متلازمة كوشينغ التي تسببها أورام الغدة الكظرية الحميدة والخبيثة مجتمعة.

  • إنّ أعراض وعلامات متلازمة كوشنغ تنتج مباشرة من التعرض المزمن للستيروئيدات الفائضة، وبعض المظاهر مثل

البدانة، ارتفاع ضغط الدم، وعدم تحمل الغلوكوز، أيضاً شائعة في الأفراد الذين ليس لديهم فرط الوظيفة الكظرية.

  • وهناك فكرة سريرية هامة تدل على وجود إنتاج فائض للستيروئيدات، هي تطور وزيادة في شدة الأعراض المتعددة

لمتلازمة كوشينغ في وقت واحد.

  • أما الأعراض والعلامات الرئيسية لمتلازمة كوشنغ أدرجت في الجدول1، وتشمل الأعراض الأكثر إيحاءاً بوجود

فرط كورتيزول الدم: الوسائد الشحمية فوق الترقوة، ضمور الجلد، الخطوط الأرجوانية العريضة، وضعف العضلات الدانية.


تشخيص متلازمة كوشينغ

يقترح احتمال وجود متلازمة كوشينغ بواسطة بعض الأعراض والعلامات، ولسوء الحظ، فإن أياً منها ليس واسم، وكثير منها غير نوعي (على سبيل المثال: البدانة، ارتفاع التوتر الشرياني، عدم انتظام الدورة الشهرية، وعدم تحمل الغلوكوز)، ونتيجةً لذلك، لا بد من تأكيد التشخيص عن طريق الاختبارات الكيميائية الحيوية.

ينصح بإجراء مسح لكل:

  • من لديهم أعراض وعلامات مميزة ومثيرة للشك بمتلازمة كوشينغ كالبدانة المركزية المترافقة مع:
  • وجه بدري واحتقان وجهي.
  • زيادة توضع الشحم فوق الترقوة وأسفل الرقبة (سنام البوفالو).
  • سهولة التكدم ورقة الجلد.
  • تشققات أرجوانية عريضة (أكبر من 1سم).
  • اعتلال العضل الداني.
  • شعرانية أو زيادة الشعر الزغبي.
  • إنتانات فطرية جلدية سطحية.
  • تأخر النمو عند الأطفال.
  • من لديهم أمراض سريرية ربما تكون ناجمة عن فرط كورتيزولية داخلي مثل:
  • المتلازمة الاستقلابية.
  • قصور أقناد ناجم عن قصور الحاثات القندية: وجود تباعد طموث أو انقطاع طمث أو عقم، أو عنانة أو نقص رغبة

جنسية.

  • وهن عظام غير مفسر عند مريض أقل من 65 سنة، خاصة بوجود كسور أضلاع.
  • كتلة كظرية مكتشفة صدفة (صدفوما).

سيتم هنا استعراض التقييم التشخيصي المخبري الذي يُحدد فيما إذا كان المريض يعاني من فرط كورتيزول الدم (متلازمة كوشينغ)، ويناقش النهج المتبع في التشخيص التفريقي لفرط كورتيزول الدم بشكل منفصل.

استبعد القشرانيات السكرية الخارجية المنشأ قبل التقييم لمتلازمة كوشينغ الممكنة، فمن الضروري أن تكون القصة الدقيقة قد استبعدت تناول قشرانيات سكرية خارجية.

أخذ القشرانيات السكرية قد يكون بأحد شكلين:

  • السبب الأكثر شيوعاً من فرط كورتيزول الدم هو تناول بريدنيزون موصوف عادة لمرض ليس غدي صماوي، على

أي حال، متلازمة كوشينغ أيضاً يمكن أن يكون سببها أيضاً قشرانيات سكرية عن طريق الفم، حقن، موضعي، أو استنشاق، وأسيتات ميجيستيرول، والبروجستين مع بعض منشطات قشرانيات سكرية الذاتية.

إنّ تصفية بعض الستيرويدات المستنشقة قد يتأخر بسبب ريتونافير (مثبط بروتياز يستخدم في مداواة الإيدز)، مما يؤدي إلى متلازمة كوشينغ، ويمكن أيضاً أن يكون سبب متلازمة كوشينغ عن طريق استخدام الكريمات التي تحتوي على قشرانيات سكرية أو المستحضرات العشبية.

  • متلازمة كوشينغ صنعية هو اضطراب نادر يشير إلى تناول خفي من القشرانيات السكرية غالباً من قبل المرضى

الذين هم على مقربة من المهن الصحية.

إنّ جميع القشرانيات السكرية، بما في ذلك القوية المستنشقة منها والموضعية مثل البيكلوميثازون وفلوسينولون، تكبح إفراز ACTH إذا ما أُعطيت بجرعات كافية، بالتالي فإنّ تركيز ACTH البلازمي وكورتيزول المصل و17 هيدروكسي كورتيكوستيروئيد البولي وإفراز الكورتيزول (باستثناء الكورتيزول أو الكورتيزون المعطى كدواء ستيروئيدي) قد تكون كلها منخفضة، وبالمقابل الإفراز البولي للكورتيزول قد يكون مرتفعاً على نحو كاذب عند تطبيق مستحضرات فرجية مهبلية من الهيدروكورتيزون.

إنّ متلازمة كوشينغ الصنعية مسؤولة عن أقل من 1% من المرضى الذين يعانون من متلازمة كوشينغ، ولكن حتى القصة الدقيقة قد تفشل في الكشف عن هذا المرض، وأنه قد يكون من الصعب استبعاده مع الفحوص المخبرية.

ومن الأدلة المهمة للتشخيص هي انخفاض أو تأرجح قيم كورتيزول البول، مما يقترح تناول قشرانيات سكرية صنعية أو أخذ الكورتيزول أو الكورتيزون بشكل متقطع، أو مستويات زائدة لكورتيزول البول نسبةً لتركيز هرمون الكورتيزول في الدم، يقترح إضافة الهيدروكورتيزون إلى عينات البول.

والفحص المخبري الأكثر مصداقية هو الكشف عن القشرانيات السكرية الاصطناعية في البول عن طريق استشراب السائل المرتفع الضغط.

متلازمة كوشينغ الكاذبة:

يزيد من تعقيد التشخيص هو حقيقة أنه يمكن أن يحدث فرط كورتيزول الدم في عدة اضطرابات أخرى بالإضافة إلى متلازمة كوشينغ، ومن الأمثلة على ذلك:

  • المرضى الذين يتعرضون لشدات جسدية، مثل عدوى بكتيرية حادة.
  • المرضى الذين يعانون من البدانة المفرطة، وخصوصاً البدانة الحشوية أو متلازمة المبيض المتعدد الكيسات

(PCO).

  • المرضى الذين يعانون من الضغط النفسي، وخاصة المرضى الذين يعانون من اضطراب اكتئابي شديد وأعراض

السوداوية.

  • نادراً، المرضى الذين يعانون من إدمان الكحول المزمن.
  • وعندما يتظاهر هؤلاء المرضى بملامح سريرية تتماشى مع متلازمة كوشينغ، يُشار إلى أنهم يعانون من متلازمة

كوشينغ الكاذبة.

  • ومع ذلك، فإنّ التمييز ليس دائماً بسيطاً لأن المرضى الذين يعانون من متلازمة كوشينغ يعانون من إنتانات شديدة،

وفي كثير من الأحيان من الاكتئاب (على الرغم من أنه غالباً ما يكون اكتئاب هياجي غير نمطي).

  • وتشير الدراسات النفسية أن ما يصل إلى 80% من المرضى الذين يعانون من الاكتئاب لديهم زيادة في إفراز

الكورتيزول، ومع ذلك فرط الكورتيزول، عندما تكون موجودة، عادة ما يكون ضئيلاً للغاية.

  • من ناحية أخرى، مرضى الاكتئاب مع فرط الكورتيزول كبيرة نادراً ما تتطور حالتهم إلى متلازمة كوشينغ السريرية،

ومع ذلك فإن بعض مرضى الاكتئاب قد يكون من الصعب تمييزهم سريرياً أو مخبرياً من الذين يعانون من مرض كوشينغ، وإنّ إفراز الكورتيزول الغير طبيعي لديهم من المفترض أن ينتج عن فرط نشاط محور نخامى- كظر ويختفي بعد زوال الاكتئاب.

  • إدمان الكحول المزمن رغم أنه أكثر سبب غير مألوف لمتلازمة كوشينغ الكاذبة إلى حدٍ ما، حوالي ربع المرضى

الذين يعانون من المظاهر السريرية أو البيوكيميائية من متلازمة كوشينغ تم الإبلاغ عنهم.

  • معظمهم يعاني من ضعف الكبد، على الرغم من أن التغيرات الهرمونية لم ترتبط بشكل وثيق مع درجة الخلل في

وظائف الكبد، بالإضافة إلى ضعف الكبد، هؤلاء المرضى ربما يعانون من زيادة عابرة في إفراز الهرمون المحرر للموجهة القشرية (CRH) أو ضعف الاستجابة الوطائية أو النخامية لهرمون الكورتيزول، ومع ذلك فإنّ تركيز (CRH) البلازمي في الجيوب الطرفية والصخري طبيعية، والشذوذ الهرموني يختفي بسرعة خلال الامتناع عن الكحول.

  • سريرياً، مرضى متلازمة كوشينغ الكاذبة نادراً ما يعانون من علامات متلازمة كوشينغ الجلدية (أي من سهولة

التكدم، ترقق، وهشاشية) أو العضلية (أي ضمور العضلات القريبة وضعف).

الصدفوما الكظرية ومتلازمة كوشينغ تحت السريرية:

متلازمة كوشينغ تحت السريرية هي: فرط كورتيزول الدم معتدل من دون المظاهر السريرية لمتلازمة كوشينغ، وهي الشذوذ الهرموني الأكثر شيوعاً عند المرضى الذين يعانون من صدفوما كظرية، وبعض الصدفومات الكظرية تفرز هرمون الكورتيزول بشكل كافي لقمع ACTH، جزئياً على الأقل، على الرغم من أن هؤلاء المرضى يفتقرون إلى الكثير من العلامات الصريحة لمتلازمة كوشينغ ، إلا أنهم قد يملكون واحدة أو أكثر من تأثيرات الإفراط في إفراز الكورتيزول الذاتية مثل البدانة، وارتفاع ضغط الدم وعدم تحمل الغلوكوز أو مرض السكري، اضطراب شحميات الدم، وهشاشة العظام.

واعتماداً على أهمية إفراز الكورتيزول من قبل أورام الغدة الكظرية البدئية، فإن طيف الاضطرابات البيوكيميائية سيتفاوت:

ففي الحالات الخفيفة:

مستويات الكورتيزول البولية على مدار 24 ساعة طبيعية مع ارتفاع ضئيل لكورتيزول اللعاب بعد منتصف الليل، كورتيزول الدم الصباحي مكبوح جزئياً بعد 1 ملغ.

ديكساميثازون (اختبار التثبيط (DST))، ومستويات ACTH البلازما مثبطة جزئياً.

في الحالات الأكثر شدة:

فإن كورتيزول البول الحر، الكورتيزول اللعابي بعد منتصف الليل والكورتيزول في الدم بعد 1 ملغ ديكساميتازون (اختبار التثبيط DST) كلها تكون مرتفعة بشكل واضح والبلازما ACTH قد تكون غير قابلة للكشف.

هل المريض يعاني من متلازمة كوشينغ؟

إنّ الاختبارات التشخيصية الأولية لفرط كورتيزول الدم يجب أن تكون حساسة للغاية، على الرغم من أن التشخيص يمكن أن يستثنى لاحقاً عن طريق اختبارات أكثر نوعية.

ونحن نتبع التوصيات التي وضعتها جمعية الغدد الصماء للتشخيص، وهي كالتالي:

  • اثنين على الأقل من اختبارات الخط الأول ينبغي أن يكونا غير طبيعيين لوضع التشخيص.
  • اختبارات الخط الأول: كورتيزول اللعاب في منتصف الليل، كورتيزول بول 24 سا، اختبار التثبيط بجرعة منخفضة

من الديكساميتازون.

  • عيار كورتيزول اللعاب في منتصف الليل وكورتيزول بول 24 سا يجب إجراؤهما مرتين.
  • ينبغي أن يزداد إفراز الكورتيزول البولي بشكل لا لبس فيه (ثلاث أضعاف أعلى الحد الأعلى للطبيعي).
  • إذا كانت نتائج الاختبار طبيعية، المريض ليس لديه كوشينغ أو لديه كوشينغ الدورية أو الخفية ويعاد التقييم بعد عدة

أشهر في حال الضرورة.

الاختبارات التشخيصية

  • إفراز الكورتيزول البول اليومي -كورتيزول بول 24سا- يوفر مؤشر عملي مباشر وموثوق لإفراز الكورتيزول.

(انظر “قياس إفراز البول للقشرانيات السكرية الداخلية والخارجية المنشأ “.)

  • يُفرز ACTH والكورتيزول بشكل نبضات منفصلة، وليس فقط في الحالات الطبيعية لكن أيضاً عند معظم مرضى داء

كوشينغ؛ بالإضافة إلى ذلك يُفرز هرمون الكورتيزول عرضياً من قبل بعض أورام الغدة الكظرية.

  • كورتيزول بول 24 سا هو معيار مكمّل لتركيز الكورتيزول الحر في المصل (أي الكورتيزول الذي لا بد أن يتحدب

الغلوبولين الرابط لهرمون الكورتيزول [CBG,transcortin] أو بروتينات المصل الأخرى).

إفراز الكورتيزول في متلازمة كوشينغ:

  • اثنين من العوامل الأكثر أهمية في الحصول على نتيجة صحيحة هي جمع العينة على مدار 24 ساعة، ومختبر

مرجعي موثوق بها.

  • العينة يتم الحصول عليها عادةً من خلال الشرح بعناية للمريض كيفية جمع العينة وذلك عن طريق قياس الإفراز

البولي الكرياتينين.

  • في البالغين الذين تقل أعمارهم عن 50 عاماً، ينبغي أن يكون إفراز الكرياتينين يومياً من 20 إلى 25 مغ/ كغ

(177- 221 ميكرومول/ كغ) من وزن الجسم عند الرجال و15 إلى 20 ملغ/ كغ (133- 177 ميكرومول/ كغ) من وزن الجسم لدى النساء.

  • الذين تتراوح أعمارهم بين 50- 90 سنة، هناك انخفاض بنسبة 50% في إفراز الكرياتينين (إلى حوالي 10 ملغ/ كغ

في الرجال)، ويرجع ذلك في المقام الأول إلى انخفاض في كتلة العضلات.

  • قد يتم الكشف عن الكورتيزول البولي بواسطة التقنيات المعتمدة على الأجسام المضادة (المناعية) أو عن طريق

التقنيات المعتمدة على البنية (على سبيل المثال، استشراب السائل الرفيع الإنجاز، مطياف الكتلة، وخليط منها).

  • قد تكون المقايسات السابق أقل نوعية بما أنّ الأجسام المضادة قد تتفاعل بشكل متصالب مع الستيروئيدات التي هي

مماثلة لهرمون الكورتيزول، ولكن يمكن تمييزها عن طريق التقنيات المستندة إلى البنية، ونتيجة لذلك فإن المجال الطبيعي غالباً ما تكون أعلى في المقايسات المناعية.

  • فيما يتعلق بدقة المختبرات، فإن بعض المختبرات المرجعية يمكن ألا تعطي قيم موثوقة لكورتيزول البول، ونتيجة

لذلك، فإنه في بعض الأحيان الأكثر كفاءة أن نعتمد على مختبر الغدد الصماء المتخصصة ذات السمعة الجيدة ليس فقط لقياس كورتيزول البول، إنما أيضاً كورتيزول الدم وACTH البلازما.

  • قامت عدد من الدراسات بتقييم فائدة كورتيزول البول كاختبار تحري، وذلك باستخدام الحد الأعلى من المجال الطبيعي

لفحوصات مختلفة كمعيار الاختبار:

  • في دراسة من 58 مريضاً في تقييم لاحق بسبب شذوذ طفيف في إفراز الكورتيزول أو استجابة لديكساميثازون، كان

19 منهم يعاني من متلازمة كوشينغ الكاذبة، مما يدل على أن معدل الإيجابية الكاذبة قد تكون مرتفعة لدى المرضى المقيمين بسبب الاشتباه السريري بمتلازمة كوشينغ، في هذه الدراسة كان جميع المرضى الذين يعانون من متلازمة كوشينغ الكاذبة إفراز كورتيزول البول يساوي أو يقل عن ثلاثة أضعاف الحد الأعلى الطبيعي.

  • وفي دراسة أجريت على 105 أطفال مصاب بمتلازمة كوشينغ، كان اختبار كورتيزول بول يملك حساسية 88%.
  • قد يكون من الأسهل بالنسبة للمريض جمع عينة البول ليلاً (من 10:00 ليلاً حتى 8:00 صباحاً)، بدلاً من جمعه على

مدار 24 ساعة، كما في الاختبار الأولي.

  • عندما يُرمز إلى إفراز الكورتيزول كممثل لإفراز الكرياتينين البولي، فإنه يمكن الاعتماد على هذا الاختبار ليعطي

نتائج كما في جمع على مدار 24 ساعة.

  • ففي إحدى المجموعات وُجد 30 مريضاً يعانون من متلازمة كوشينغ (21  داء كوشينغ، 7 ورم غدي كظري، 2

متلازمة ACTH الهاجر) يُفرز 44- 5200 ميكروغرام كورتيزول/ غرام كرياتينين (14- 1639 نانومول الكورتيزول/ ملمول الكرياتينين) مقارنة مع 4- 68 ميكروغرام كورتيزول/ غرام كرياتينين (1.5 حتى 21.2 نانومول كورتيزول/ ملمول كرياتينين) في 150 شخص بدين، هذا الاختبار المرجو مستقبلاً يتطلب تأكيد إضافية.

  • ويمكن أن نخمّن أنّ المريض يعاني من متلازمة كوشينغ إذا كان الإفراز القاعدي لكورتيزول البول أكثر من ثلاثة

أضعاف الحد الأعلى للطبيعي (والتي قد تختلف نوعاً ما في فحوصات مختلفة) وأحد الاختبارات الأخرى غير طبيعي.

  • وينبغي بعد ذلك تقييم المريض لسبب فرط كورتيزول الدم، ومن ناحية أخرى المرضى الذين لديهم قيم مرتفعة بشكل

مُبهم (فوق الطبيعي ولكن أقل من ثلاثة أضعاف القيمة المرجعية العليا) يعانون من متلازمة كوشينغ الكاذبة وينبغي إما أن يُعاد تقييمهم بعد عدة أسابيع أو إخضاعهم لواحد أو أكثر من الاختبارات الموصوفة لاحقاً، وهذا يتوقف على مستوى الاشتباه السريري.

  • حوالي 40 % من المرضى الذين يعانون من الاكتئاب الحاد أو متلازمة المبيض المتعدد الكيسات لديهم ارتفاع طفيف

في عيار كورتيزول بول 24 ساعة.

  • الناس الذين يشربون كميات كبيرة جداً من السوائل لديهم أيضاً إفراز أكثر للكورتيزول (64% كورتيزول أكثر تفرز

مع كمية خمسة لترات في اليوم الواحد)، في حين أن إفراز الكرياتينين و17 هيدروكورتيكوستيروئيد يبقى دون تغيير.

  • وعلينا الحذر أثناء تفسير الزيادة الطفيفة في إفراز كورتيزول البول عند المرضى الذين كميات البول لديهم أكثر من

ثلاثة ليترات.

  • عند الاختيار بين الاختبارات التشخيصية، يمكن القول أن عيارات كورتيزول البول ليست ضرورية، لأنه في وقت

متأخر من المساء تكون قيم الكورتيزول في الدم أو اللعاب ذات فائدة تشخيصية مماثلة وأكثر ملاءمة.

  • إذ أنها ليس من المريح جمع البول كاختبار الثانية، علاوة على ذلك اختبار التثبيط بالديكساميثازون ينبغي أن تستخدم

بالتشارك مع اختبار الكورتيزول فيوقت متأخر من الليل.

  • (UFC- الكورتيزول الحر في البول) قد لا يكون الاختبار المثالي في المرضى الذين يعانون من متلازمة كوشينغ

خفيفة الناجمة عن صدفوما كظرية، هؤلاء قد يكون لديهم قيم كورتيزول البول طبيعية لكن ترتفع تراكيز الكورتيزول الدم المسائية.

  • على العكس، إذا كانت تراكيز الكورتيزول البولي مبهمة وكورتيزول المصل في وقت متأخر من المساء طبيعية، فإن

المريض لا يعاني من متلازمة كوشينغ ما لم يكن لديه كوشينغ الدورية أو الخفية، وتوضّح هذه الأمثلة الحاجة إلى الاختبارات التكميلية، ودراسة متأنية للاختبارات التي يتم اختيارها.

اختبارات التثبيط بجرعة منخفضة من ديكساميثازون:

  • ديكساميثازون خارجي المنشأ بديل عن الكورتيزول الداخلي المنشأ في تثبيط تحرر ACTH.
  • جرعات ديكساميثازون المستخدمة ينبغي أن تقمع إفراز ACTH بشكل موثوق من الغدة النخامية الطبيعية، مما يؤدي

إلى تثبيط إفراز الكورتيزول، وينخفض بشكل لاحق تراكيز كورتيزول المصل وإفراز البول من هرمون الكورتيزول ونواتج تقويض الكورتيزول.

  • وهناك نوعان من اختبار القمع بالديكساميثازون بجرعة منخفضة، وتُناقش الاختبارات بالتفصيل في مكان آخر.
  • اختبارات التثبيط بالديكساميثازون بجرعة منخفضة هي اختبارات قياسية لتمييز المرضى الذين يعانون من متلازمة

كوشينغ لأي سبب من المرضى الذين ليس لديهم متلازمة كوشينغ، واستخدمت اختبارات التثبيط بالديكساميثازون بجرعات عالية لتمييز داء كوشينغ (متلازمة كوشينغ الناجمة عن فرط الغدة النخامية من الموجهة القشرية [ACTH]) عن كوشينغ الناجمة عن إفراز ACTH هاجر(متلازمة كوشينغ الناجمة عن إفراز ACTH من أورام غير نخامية) والأدينومات الكظرية.

  • إن اختبار التثبيط بالديكساميثازون ليس خياراً جيداً للمرضى الذين لديهم مستويات غير طبيعية من الغلوبولين الرابط

للكورتيزول (CBG) أو أولئك الذين يخضعون لعلاج ما قد يؤثر على استقلاب الدواء، وهؤلاء المرضى يعطون نتيجة إيجابية أو سلبية كاذبة.

اختبار 1 ملغ:

  • الاختبار يتضمن إعطاء 1 ملغ من ديكساميثازون من PM 11:00 إلى 12:00 AM، ثم معايرة هرمون الكورتيزول

في الدم في الساعة 8 صباحاً في صباح اليوم التالي، باستخدام المقايسات المناعية النوعية الحالية، الأشخاص الأسوياء قيمة كورتيزول الدم لديهم في 8:00 ص أقل من 2 ميكروغرام/ دل (55 نانومول/ لتر).

  • المبادئ التوجيهية للجمعية الغدد الصماء 2008 تقترح أن عيار الكورتيزول التشخيصي من 1.8 ميكروغرام/ دل

(50 نانومول / لتر)، مع الإشارة إلى أن هذا الاختيار ذو حساسية مرتفعة ولكن نوعيته منخفضة، على الرغم من استخدام هذا المعيار الصارم الحساسية، ففي إحدى الدراسات 8% من المرضى الذين يعانون من داء كوشينغ انخفض كورتيزول الدم الصباحي لديهم إلى أقل من 2 ميكروغرام/ دل (نانومول/ لتر).

  • اختبار التثبيط بالديكساميثازون بجرعة منخفضة ينبغي ألا يستخدم وحدهُ كمعيار لتشخيص متلازمة كوشينغ، وينبغي

أن يُجرى اختبار إضافي واحد على الأقل لإثبات أو استبعاد التشخيص، يُشرح اختبار 1 ملغ ديكساميثازون بمزيد من التفصيل على حدى.

اختبار التثبيط بالديكساميتازون بجرعة معيارية 2 مغ في يومين:

  • يتضمن الاختبار إعطاء 2 ملغ من ديكساميثازون كل ست ساعات بمعدل ثماني جرعات (أي لمدة يومين)، ثم نقوم

بمعايرة هرمون الكورتيزول في الدم بعد 2 أو 6 ساعات من آخر جرعة، لأن الحساسية والنوعية باستخدام الستيروئيدات القشرية في البول منخفضة، لذا لا ينصح بها.

  • وإنّ معايير اختبار التثبيط العادي باستخدام 1 مغ من الديكساميتازون (<1.8 ميكروغرام/ دل [<50 نانومول/ لتر])

هي نفسها في اختبار التثبيط بالديكساميتازون بجرعة معيارية 2 مغ في يومين، ويُشرح اختبار ديكساميثازون 2 ملغ في 2 يوم بمزيد من التفصيل على حدى.

  • عينة المصل المأخوذة في وقت ما لقياس الكورتيزول ينبغي الاحتفاظ بها لقياس ديكساميثازون أيضاً، لنوضح بطريقة

أخرى النتائج المربكة الناجمة عن عدم الالتزام، تقلّب المزاج، تأثير الدواء، اضطرابات استقلاب الديكساميثازون.

  • وينبغي أن يستند اختيار المقايسات تجارية للديكساميثازون على توافر مخطط المعادلة من أجل تحقيق النتائج المتوقعة.
  • فمن الممكن أن بعض المرضى الذين يعانون من قابلية تثبيط “طبيعية” لديكساميثازون لديهم معدل الاستقلاب منخفض

وبذلك فإن الجرعة الفعالة أكبر، هذا ما نظنه إذا كان مستوى ديكساميثازون هو فوق المعدل المتوقع، وينبغي أن يكون من الممكن قياس ديكساميثازون اللعاب بالتزامن مع الكورتيزول اللعاب للتحقق من صحّة تثبيط إفراز الكورتيزول، لكن لم يتم تحديد المعدل الطبيعي لديكساميثازون اللعاب خلال هذه الاختبارات.

  • بعض المرضى لا يمكن التوصّل إلى نتيجة أكيدة بعد إجراء كلا الاختبارين، وقد يكون إجراء اختبار آخر من

اختبارات الخط الأول مفيد في تحديد المرضى الذين لديهم متلازمة كوشينغ في هذه المجموعة.

كورتيزول اللعاب في منتصف الليل:

  • إنّ عيار تراكيز كورتيزول الدم الصباحي أو في اللعاب عند المرضى الذين يشتبه بإصابتهم بمتلازمة كوشينغ لا قيمة

لها ما لم تكن مرتفعة للغاية، ويستند قياس هرمون الكورتيزول في الدم أو اللعاب في منتصف الليل على حقيقة أن كورتيزول الدم نادراً ما يكون مرتفع في المساء عند المرضى الذين يعانون من البدانة والاكتئاب، ولكن ليس عند من يعاني من متلازمة كوشينغ.

Mean (SE), ng/mL Range, ng/mL
Radioimmunoassay of unextracted saliva
Men) 7 AM) 5.0 ± 0.4
Women) 7 AM) 5.8 ± 0.5
Men and women) 11 PM) 0.4 ± 0.1
Radioimmunoassay of unextracted saliva
Men and women) 9 AM) 6.0 ± 0.4 1.9-10.4
Men and women) 11 PM) 1.0 ± 0.1 0.6-2.3
Obese men and women) 9 AM) 5.3 ± 1.0 0.9-16.0
Obese men and women) 11 PM) 1.3 ± 0.2 0.6-3.9

 

  • تركيز كورتيزول اللعاب في منتصف الليل يمكن استخدامها لإثبات تشخيص متلازمة كوشينغ، يتم جمع اللعاب

بسهولة، والكورتيزول في اللعاب مستقر حتى في درجة حرارة الغرفة لعدة أيام.

  • ويتميز جمع اللعاب بأنه طريقة غير باضعة، ويمكن أن يقوم بها المريض في المنزل، كما أنه اختبار صالح بشكل

خاص للمرضى الذين يشتبه في وجود متلازمة كوشينغ الدورية أو المتناوبة (المتقطعة) الذين يمكنهم جمع العديد من العينات على مدى فترة طويلة من الزمن والعودة بالعينات المتراكمة إلى الطبيب في وقت واحد، كما هو الحال في معايرات الكورتيزول الأخرى، من المفيد تقييم ثلاث عينات على الأقل من أيام مختلفة.

  • والمعايير المستخدمة لتفسير النتائج الكورتيزول اللعابية تختلف بين الدراسات، ربما بسبب اختلافات الفحص أو

الجمع، ونتيجة لذلك فالمجالات المرجعية المنشورة ليست مناسبة لجميع المقايسات التجارية.

  • وبالإضافة إلى ذلك، أظهرت الدراسة النوعية السيئة للمقايسات، حيث أُجريت على كبار السن من الرجال (متوسط

العمر 61 عاماً) مع بعض المراضة المشتركة من مرض السكري و/ أو ارتفاع ضغط الدم.

  • و20% من المشاركين كان لديهم قيم كورتيزول اللعابي في منتصف الليل فوق الحد الأعلى للطبيعي (1.6 نانو غرام

/ مل، 4.3 نانو مول / لتر) عند قياسها بواسطة المقايسة المناعية.

  • في التحليل موضح أعلاه، كان الكورتيزول اللعاب في منتصف الليل اختبار تشخيصي دقيق، وتضمّن التحليل ست

دراسات شملت 136 مريض يعانون من متلازمة كوشينغ من أصل 323 اختبار، كما وُجد أن نسبة احتمال الحصول على نتيجة غير طبيعية 9.5 (CI 1.7-54.1) بينما نسبة احتمال للحصول على نتيجة طبيعية هي 0.09 (CI 0،03-0،28).

  • وهكذا، فإنّ قياس كورتيزول اللعاب في منتصف الليل هو اختبار مفيد لتشخيص متلازمة كوشينغ، حسب مقايسة

محددة وربما يجب استخدام القيم المعيارية في الفئة العمرية المحددة لتفسيرها.

  • وفي بعض الحالات، قد يتم إجراء اختبار آخر من اختبارات الخط الثاني، ويمكن أن تُفضل هذه الاختبارات بسبب

القيود في مواقع محددة، وعدم الحصول على فحوصات كورتيزول اللعاب، أو تُفضَل على أساس الخبرة.

  • يستند قياس هرمون الكورتيزول في الدم أو اللعاب في منتصف الليل على حقيقة أن الأحوال العادية من النادر أن

يكون كورتيزول الدم مرتفع مساءً عند المرضى الذين يعانون من البدانة والاكتئاب ولكن ليس عند من يعاني من متلازمة كوشينغ.

  • وقد حققت إحدى الدراسات حساسية ونوعية 100% في 20 شخص طبيعيي و150 مريض يعانون من متلازمة

كوشينغ باستخدام معيار الاستبعاد (2 ميكروغرام / د.ل (50 نانو مول / لتر))، ثلاثة من مرضى داء كوشينغ كان لديهم تركيزات هرمون الكورتيزول في الدم أقل من 2 ميكروغرام / د.ل (50 نانو مول / لتر) اختبار التثبيط بالديكساميتازون بجرعة منخفضة لمدة يومين.

  • في دراسة لاحقة على 198 مريض يعانون من داء كوشينغ، 27 مريض يعانون من متلازمة الإفراز الهاجر ل

ACTH، و15 مريض يعانون من متلازمة كوشينغ الكظرية الأساسية، و23 مريض يعانون من متلازمة كوشينغ الكاذبة، وإن عيار وحيد لكورتيزول الدم في منتصف الليل أكثر من 7.5 ميكروغرام / دل (207 نانومول /لتر) حدد وبشكل صحيح 225 من المرضى الذين يعانون من متلازمة كوشينغ وجميع مرضى كوشينغ الكاذبة (حساسية 96% والنوعية بنسبة 100%).

  • عندما تمّ تطبيق المعيار الأدنى (2 ميكروغرام / دل، أو 50 نانومول/ لتر) لهؤلاء المرضى، أدى إلى حساسية

99.6%، ولكن النوعية فقط 26% ، ربما لأن المجموعة المقارنة في وقت سابق كانت مواضيع عادية، بدلاً من المرضى الذين يعانون من متلازمة كوشينغ الكاذبة، وبالتالي فمن المستحسن المعيار الأعلى.

  • وُجدت إحدى الدراسات المجراة على 105 طفل يعانون من متلازمة كوشينغ أن إجراء معايرة وحيدة للكورتيزول في

منتصف الليل ≥ 4.4 ميكروغرام / د.ل (121 نانو مول / لتر) يملك حساسية 99٪ (95٪ CI: 94٪ -100٪) على الرغم من أنه دون الشرط لم يكن أي طفل لديه قيم عالية.

  • وعادة ما يتم إجراء هذا الاختبار في المستشفى، ويتم الحصول على عينات لدم بعد أن يتضح لنا أن المريض قد خلد للنوم.
  • وعلى الرغم من أن نتائج النوم إزاء الاستيقاظ لم يتم تقييمها بشكل منهجي، لكن من خلال خبرتنا، الاختبار يمكن أن

يُجرى بشكل موثوق على أساس العيادات الخارجية، ويمكن القيام بذلك عن طريق إضافة الهبارين، كبح في وقت باكر من اليوم تجنباً لتحرر الكورتيزول المحدث بالشدة، الألم الناجم عن بزل الوريد، ويطلب من المريض العودة بين الساعة 11 مساء ومنتصف الليل لسحب الدم.

  • ونحن نحاول الحصول على العينات مساءً على مدى يومين على الأقل، وينبغي إعادة تقييم المرضى الذين يعانون من

القيم الوسيطة بعد عدة أسابيع.

CRH بعد اختبار ديكساميثازون:

  • CRH بعد اختبار ديكساميثازون يملك حساسية أكبر من إفراز ACTH للقمع بالديكساميثازون عند مرضى الاكتئاب،

واستجابة كورتيزول الدم إلى CRH الخارجي المنشأ ضعيفة بالمقارنة مع المرضى الذين يعانون من متلازمة كوشينغ، ومع ذلك لم تكن أي من هذه الاستجابات أن توفر لوحدها طريقة موثوقة لتمييز مرضى الاكتئاب من أولئك الذين يعانون من متلازمة كوشينغ.

  • في أحد التقارير، على سبيل المثال، كان تركيز الكورتيزول في الدم أقل من 1.4 ميكروغرام/ دل (38 نانومول/ لتر)

بعد 15 دقيقة من اختبار CRH (يُعطى بعد ساعتين على الأقل من آخر جرعة 0.5 ملغ ديكساميثازون في اختبار الديكساميثازون بجرعة منخفضة لمدة يومين المعياري) جميع مرضى متلازمة كوشينغ الكاذبة الذين خضعوا للدراسة (عددهم 19) بالمقابل لم نلاحظ ذلك لدى المرضى الذين يعانون من داء كوشينغ، ولا عند من يعاني من إفراز ACTH هاجر أو أمراض الغدة الكظرية البدئية (حساسية %100 ونوعية 100% لمتلازمة كوشينغ).

  • على أي حال، كانت العينة المأخوذة بعد 15 دقيقة فقط، وكان تركيز كورتيزول الدم أقل من 1.4 ميكروغرام/ دل

(38 نانومول / لتر) بعد ساعتين على الأقل من آخر جرعة ديكساميثازون يملك حساسية 90% ونوعية 100% من دون إعطاء CRH.

  • هذا الاختبار يحتاج إلى مزيد من التقييم للتأكد من فعاليته، ويمكن أن يعطي نتائج إيجابية كاذبة في المرضى الذين

يعانون من مرض فقدان الشهية العصبي (القهم العصبي) ولدى الرجال الذين يمارسون ألعاب القوى، في حين أنه من غير المرجح أن المرضى الذين يعانون من القهم العصبي سيتم فرزهم لمتلازمة كوشينغ، ينبغي النظر في هذه النتائج عند اختبار المرضى الذين يمارسون نشاطات شديدة.

اختبارات أخرى:

قد وضعت اختبارات أخرى لتشخيص متلازمة كوشينغ، ولكن لم يتم اعتمادها على نطاق واسع.

اختبار النالوكسون:

  • ويستند على افتراض أن الإفراز الذاتي ل CRH يتم تثبيطه في المرضى الذين يعانون من داء كوشينغ وأن

المضادات الأفيونية، النالوكسون (250 ميكروغرام/ كغ من وزن الجسم عبر الوريد)، تحرر CRH الذاتي.

  • ومن المحتمل أيضاً أن النالوكسون يحرر بعض CRH عند المرضى الذين يعانون من داء كوشينغ، ولكن الزيادة في

تركيز كورتيزول المصل وACTH البلازما هي أقل من تلك الموجودة عند مرضى الاكتئاب.

  • اختبار نقص السكر في الدم المُحدث بالأنسولين يفيد في الحقيقة أن فرط كورتيزول الدم في الاكتئاب عادة ما يكون

خفيف وقصير الأمد وبالتالي فإن تثبيط محور وطاء – غدة نخامية هي غير تام، ونتيجة لذلك يزداد تركيز كورتيزول المصل كاستجابة لنقص السكر الدم المُحدث بالأنسولين عند مرضى الاكتئاب مع متلازمة كوشينغ الكاذبة، ولكن ليس في المرضى الذين يعانون من متلازمة كوشينغ.

  • ولا ينصح بهذا الاختبار، لأنه يمكن أن يكون مزعج للمريض وينبغي تجنبه عند الذين لديهم تاريخ من الاضطرابات

النوبية أو أمراض القلب الإكليلية.

  • إنّ معدل إنتاج الكورتيزول – معدل إنتاج الكورتيزول على مدى أربع وعشرين ساعة (CPR)، يُقاس عن طريق

تسريب كميات متتابعة من نظائر هرمون الكورتيزول الغير مشعة، وهو مرتفع عند المرضى الذين يعانون من متلازمة كوشينغ، لكن على أي حال في دراسة أجريت على 28 مريضاً يُشتبه أن لديهم متلازمة كوشينغ ولديهم نتائج بيو كيميائية ملتبسة، هذا القياس لم يقدم أي ميزة تشخيصية تفوق الاختبارات القائمة مثل إفراز كورتيزول البول على مدار 24 ساعة.


تحديد سبب متلازمة كوشينغ

بعد تشخيص فرط كورتيزول الدم، يجب تحديد السبب.

وإنّ الاختبارات الواردة في الشكل (1) لا تفرق متلازمة كوشينغ عن غير كوشينغ لأن الاستجابة للموجهات القشرية الطبيعية في معظم الأحيان مماثلة لتلك المنتجة من الأدينومات، وهكذا فإن اختبار تحديد سبب متلازمة كوشينغ يجب أن يُجرى فقط إذا تم كبح الاستجابات للموجهات القشرية الطبيعية بسبب فرط كورتيزول الدم المستمر، وهذه الاحتياطات تجنِّب التشخيص الخاطئ لمرض كوشينغ عند شخص طبيعي أو مريض مع سبب آخر لمتلازمة كوشينغ.

أخطاء المختبر والمريض كلاهما يمكن أن يسبب نتائج مضللة، وأحد طرق تقليل هذه الأخطاء هو التأكد من أن نتائج الاختبارات المختلفة منسجمة داخلياً.

التقييم الأولي:

أمراض الكظرية البدئية مثل الورم المفرز ل ACTH:

الخطوة الأولى في التقييم هو تحديد ما إذا كان فرط كورتيزول الدم معتمد على ACTH (أي بسبب أدينوم نخامي أو ليس نخامي مفرز ل ACTH)، أو غير معتمد على ACTH (كظري المصدر) عن طريق قياس ACTH البلازما (الشكل 1)، أما حالياً يتم إجراء هذا الاختبار بشكل أفضل باستخدام المقايسات المناعية الشعاعية (IRMA).

ACTH البلازما:

  • إن تراكيز ACTH البلازما عادةً ما تكون بين 20 و80 بيكوغرام/ مل (4.5 و18 بيكو مول/ لتر) في الساعة 8

صباحاً، وتنخفض القيم خلال ساعات الاستيقاظ، حيث عادةً تكون أقل من 20 بيكوغرام/ مل (4.5 بيكومول/ لتر)، وفي الساعة 4 مساءً أقل من 10 بيكوغرام/ مل (2.2 بيكو مول /لتر)، وعادةً أقل من 5 بيكوغرام/ مل (1.1بيكو مول/ لتر)، في غضون ساعة واحدة بعد الوقت المعتاد للنوم.

  • ومن الناحية النظرية، ينبغي قياس ACTH البلازما بين حوالي الساعة 11 مساءً ومنتصف الليل أو في وقت النوم،

في ذاك الوقت يكون عادةً تركيزه منخفض أو ضئيل، مع ذلك في الممارسة العملية تكون القياسات في أي وقت من النهار مقبولة لدى المرضى الذين لديهم فرط كورتيزول دم مُثبت، لأنها تفتقر إلى النظم البيولوجي الطَبيعِيّ.

  • إنّ إفراز ACTH نُوَبي لدى المرضى الذين يعانون من متلازمة كوشينغ لأي سبب كان، ولهذا السبب من المستحسن

إجراء القياس مرتين على الأقل في يومين منفصلين، ويمكن لأحدهم اختصار التقييم التشخيصي عن طريق الحصول على الدم لقياس ACTH في نفس الأيام التي يُعاير فيها الكورتيزول في منتصف الليل أو في عينة بول 24 ساعة إذا اشتبه بقوة وجود متلازمة كوشينغ، وإذا تم تأكيد تشخيص متلازمة كوشينغ، يمكن إرسال العينات لمعايرة ACTH لتحديد ما إذا كان فرط كورتيزول الدم معتمد أم غير معتمد على ACTH.

  • إنّ تركيز ACTH البلازما المنخفض [<5 بيكوغرام/ مل (1.1 بيكو مول / لتر)] عند مريض لديه فرط كورتيزول

الدم هو دليل على مرض غير معتمد على ACTH؛ وعادةً ما يكون الإجراء التشخيصي التالي لهؤلاء المرضى تصوير CT رقيق الشرائح لغدتي الكظر.

  • ويمكن للمرء أن يفترض أن إفراز الكورتيزول معتمد على ACTH (بسبب مرض الغدة النخامية، أو إفراز ACTH

أو CRH هاجر) إذا كان تركيز ACTH البلازما فوق 20 بيكوغرام/ مل (4.4 بيكو مول/ لتر).

  • إنّ قيم ACTH البلازما بين 5 و20 بيكوغرام/ مل (1.1 – 4.4 بيكومول/ لتر) أقل حسماً، ولكن تشير أن إفراز

الكورتيزول عادةً معتمد على ACTH، (بالنسبة لهؤلاء المرضى، اختبار تحفيز هرمون CRH قد يكون مفيد).

  • كما أنّ هناك علاقة طردية بين القيم القاعدية ل ACTH البلازما وحجم الأدينوم النخامي عند مرضى داء كوشينغ،

على سبيل المثال، في إحدى المجموعات المكونة من 18 مريض لديهم أدينوم كبير مفرز ل ACTH و183 لديهم أدينوم صغير، كان تركيز ACTH المصل الوسطي 135.8 ± 32.5 نانوغرام/ لتر (29.9 ± 7.2 بيكومول/ لتر) و45.0 ± 4.3 نانوغرام/ لتر (9.9 ± 0.95 بيكومول/ لتر)، على التوالي.

متلازمة كوشينغ غير المعتمد على ACTH:

التصوير لأمراض الغدة الكظرية البدئية:

  • إذا كان المريض يعاني من متلازمة كوشينغ المعتمدة على ACTH، يكون عادةً الإجراء التالي تصوير CT ذو

شرائح رقيقة  لغدتي الكظر، والبحث عن كتلة الكظرية (صورة 1A-B)، ومن ناحية أخرى يمكن أن يُشاهد فرط تصنع ثنائي الجانب في كوشينغ المعتمد على ACTH، وكذلك  الأمر في غير المعتمد على ACTH هناك فرط التصنع كبير العقيدات ثنائي الجانب، أما التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) لا يُوصى به كإجراء الأولي لأنه أكثر تكلفة.

  • بشكل نموذجي، الأدينومات الكظرية أصغر حجماً من السرطانات (كارسينوما) وذات مستويات طاقة إشعاعية غير

معززة أقل على CT، حيث تكون مستويات الطاقة الإشعاعية الغير معززة >10هاونسفيلد، كما أن وجود تنخر أو تكلس يرجح تشخيص كارسينوما.

  • وقد يوفر التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) معلومات إضافية حول طبيعة الورم حميد أو خبيث، والمستويات

الدموية من الأندروجينات الكظرية قد تكون مرتفعة أيضاً في المرضى الذين يعانون من سرطان الغدة الكظرية.

  • مسح التَّصْوير المَقْطَعِيُّ بِالإِصْدارِ البوزيترونيّ (PET) مع fluorodeoxyglucose يمكن أن تكون مفيدة في

تحديد سرطان الغدة الكظرية في أورام الكظر أحادية الجانب مع مؤشر أعلى للشك بالخباثة.

تقييم إضافي:

إذا أوحى التصوير بأدينوم كظر أحادي الجانب، فليس هناك حاجة إلى مزيد من الفحوصات، لكن إذا كان المرض ثنائي الجانب أو لوحظ احتمال وجود سرطان (كارسينوما)، قد يتم إجراء اختبارات إضافية تشير إلى:

  • مرحلة سرطان الغدة الكظرية الممكن.
  • تميز ما إذا كانت الكتل الثنائية كلتاها وظيفية على حدٍ سواء أو ما إذا كان أحدها صدفوما غير وظيفية.
  • تحديد أشكال فرط تصنع الغدة الكظرية كبير العقيدات ثنائي الجانب التي قد تكون قابلة للعلاج الطبي.
  • تحديد ما إذا كان المرضى الذين يعانون من مرض الكظرية عقيدية المصطبغة الأولية ممكن لديها مكونات في معقد

كارني.

متلازمة كوشينغ المعتمدة على ACTH:

  • في المرضى الذين يعانون من متلازمة كوشينغ المعتمدة على ACTH، المرحلة النهائية من التقييم التشخيصي هي

تحديد مصدر إفراز ACTH (الشكل1)، والغالبية العظمى من هؤلاء المرضى لديهم ورم غدي (أدينوم) نخامي على حساب الخلايا المفرزة للموجهة القشرية (داء كوشينغ) على العكس من إفراز ACTH الهاجر، آخذين بالاعتبار أن إفرازCRH الهاجر نادراً ما يسبب متلازمة كوشينغ.

  • أما في المرضى الذين يعانون من النموذج الكلاسيكي لمتلازمة ACTH الهاجر، تكون درجة فرط إفراز ACTH

وإفراز كورتيزول البول أكبر عادةً، ونقص بوتاسيوم الدم أكثر شيوعاً مما عليه في داء كوشينغ، ومع ذلك بسبب التداخل، خصوصاً مع أورام خفية، ينبغي إجراء اختبارات أخرى لتأكيد التشخيص، كما أن الأورام المفرزة ل ACTH المنتبذ (الهاجر) عادة لا تُعالَج POMC بكفاءة، وبسبب هذا وإنتاجهم ACTH المرتفع فإن لديهم مستويات بلازمية أعلى من ACTH وطلائعه (POMC) وطليعة ACTH مقارنة مع داء كوشينغ، وعلى الرغم من عدم توفره سريرياً في الوقت الحاضر، قد يكون مثل هذا الاختبار مفيداً في المستقبل.

  • كما ينبغي على مرضى كوشينغ المعتمد على ACTH أن يخضعوا لاختبارات غير باضعة (اختبار التثبيط

بالديكساميثازون بجرعة عالية واختبار تحفيز CRH، كما يتم كبح هرمون الكورتيزول من خلال إعطاء الديكساميثازون والزيادات في ACTH البلازما وكورتيزول الدم بعد تناول CRH تنسجم مع تشخيص وجود أدينوم نخامي (داء كوشينغ).

اختبارات التثبيط بالديكساميثازون بجرعة عالية:

  • هذه الاختبارات حققت الفائدة من حقيقة أن إفراز ACTH من الأدينومات النخامية التي تسبب داء كوشينغ مقاوم

بشكل نسبي فقط للتلقيم الراجع السلبي بالقشرانيات السكرية.

  • بالمقابل، معظم الأورام غير النخامية المترافقة بمتلازمة ACTH الهاجر مقاومة وبشكل تام للتثبيط بالتلقيم الراجع،

باستثناء بعض الأورام السرطانية، عادة السرطانات القصبية.

  • العديد من اخْتِصاصِيُّ الغدد الصم يستخدمون اختبار التثبيط بالديكساميثازون بجرعة عالية ليلاً (8 ملغ ديكساميثازون

يعطى عن طريق الفم في الساعة 11 مساء وحتى منتصف الليل) مع كورتيزول المصل في نهاية المراحل، لأنه أقصر من اختبار التثبيط بالديكساميثازون لمدة يومين القياسي ويُجنبنا جمع البول.

  • بعد إعطاء ديكساميثازون، تُسحب عينة دم واحدة في الساعة 8 من صباح اليوم التالي لقياس هرمون الكورتيزول في

الدم، وإذا رغب أحدهم، ACTH البلازما وديكساميثازون المصل، في هذا البروتوكول تركيز الكورتيزول في الدم في الساعة 8 ص أقل من 5 ميكروغرام/ دل (140 نانومول/ لتر) لدى معظم مرضى داء كوشينغ (أدينوم نخامي)، وعادة ما يكون غير قابل للكشف في الأحوال العادية.

  • تنطوي استراتيجية الاختبار البديل على تقدير مدى تثبط تركيز كورتيزول الدم الصباحي في اليوم قبل وبعد إعطاء

الديكساميثازون، مع الأخذ بعين الاعتبار أنه يلزم تثبط بمقدار50% (أو 69%) أو أكثر للإشارة إلى داء كوشينغ.

  • لا يُصنف أي من اختبارات ديكساميثازون بجرعة عالية، بشكل صحيح كل مريض يعاني من متلازمة كوشينغ

المعتمدة على ACTH، ولذلك فإنه من الحكمة إجراء اختبار واحد على الأقل بالإضافة إلى اختبار التثبيط بالديكساميثازون، حتى لدى المرضى الذين يستوفون المعايير الحالية للتثبيط، حيث أن نوعية هذا الاختبار أقل من 100%.

  • قامت مناهج أخرى بحذف اختبار ديكساميثازون بجرعة عالية للمرضى الذين يعانون من كوشينغ المعتمد على

ACTH، وبدلاً من ذلك، يجري هؤلاء المرضى طيف من الاختبارات (تحفيز هرمون CRH وتصوير الغدة النخامية بالرنين المغناطيسي (MRI)، و / أو بزل الجيوب الوريدية الصخرية السفلية).

اختبار التحفيز ب CRH:

  • يستجيب معظم مرضى داء كوشينغ بازدياد مستوى ACTH والكورتيزول في غضون 45 دقيقة بعد التسريب

الوريدي للهرمون المحرر للموجهة القشرية (CRH) اسمه التجاري أكتريل، لكن لا يستجيب المرضى الذين يعانون من أورام الغدة الكظرية مع زيادة الكورتيزول الحر في البول ومعظم الأورام المفرزة ل ACTH الهاجر لأنه تم تثبيط إفراز الغدة النخامية ل ACTH، ويمكن تحديد المرضى الذين يعانون من أورام الغدة الكظرية من خلال قياس ACTH البلازما، ولن تلقى عادة CRH، وبالتالي فإن الاستجابة ل CRH تفرق داء كوشينغ من جميع الأسباب الأخرى لمتلازمة كوشينغن ومع ذلك فقد تباينت معايير التفسير في مراكز مختلفة.

  • يمكن أن يُجرى اختبار CRH بالتزامن مع اختبار التثبيط بالديكساميثازون، رغم أن كلاهما يشير لداء كوشينغ، إلا أن

بعض المرضى الذين يعانون من إفراز ACTH هاجر يتم تشخيصهم على نحو خاطئ، بالمقابل يخفق في تشخيص عدد من مرضى داء كوشينغ، وأي تركيبة أخرى من النتائج لا تميز بين أشكال متلازمة كوشينغ المعتمدة على ACTH، ونتيجة لذلك يحتاج العديد من المرضى إلى بزل الجيب الوريدي الصخري السفلي، ودعا البعض على الاستخدام الأولي لهذا الإجراء في جميع المرضى.

اختبار التحفيز بالفازوبريسين:

الفازوبريسين أو الديسموبريسين (dDAVP) يحفز أيضاً تحرر ACTH في معظم المرضى الذين يعانون من داء كوشينغ، وعادةً ما يؤدي إلى استجابة مماثلة لتلك في CRH، وعندما يُعطى مع CRH فإنه يمكن تحسين حساسية في داء كوشينغ، كما لم يتم بعد تحديد المعايير الأمثل لتفسيرها.

قثطرة الجيب الوريدي الصخري السفلي:

  • إنّ الطريق الأكثر مباشرة لإثبات فرط إفراز الغدة النخامية ل ACTH هو توثيق ممال ACTH المركزية إلى

الهامشية في النزح الدموي للورم.

  • حيث ينزح الدم الوريدي للغدة النخامية إلى الجيب الوريدي الصخري السفلي عن طريق الجيب الكهفي.
  • لتنفيذ هذا الإجراء، يتم إدخال القثطرة عبر الوريد  الوداجي أو الأوردة الفخذية إلى كلا الجيبين الصخريين السفليين،

فمن المهم أن يكون كل قثطرة في الموقع المناسب، وليس في البصلة أو الوريد الوداجي، وذلك بسبب عامل التخفيف الكبير المُحدث بالدم العائد من مناطق أخرى من الجمجمة.

  • في نهاية الإجراء يجب أن يُجرى تصوير وريدي للجيوب كهفي، والصخري السفلي، وذلك لتوثيق وضع القثطرة

الوريدية المناسب والتشريح الوريدي الطبيعي.

  • تصل نسبة نجاح قثطرة كلا الجيبين الصخريين السفليين إلى 90%، وذلك فقط عندما تُجرى بيد خبيرة يتم قياس

ACTH في بلازما الأوردة المحيطية والصخرية قبل وخلال 10 دقيقة بعد إعطاء CRH، ويُعطى CRH لتثبيط إفراز ACTH النبضي في بعض المرضى الذين يعانون من داء كوشينغ.

تفسير:

إنّ ممال ACTH البلازما المركزي إلى المحيطي ≥ 2 قبل إعطاء CRH، أو ≥ 3 بعد CRH، يُعد مشخصاً للمصدر النخامي لل ACTH، والتدرج هو عادةً أكبر من ذلك بكثير، خصوصاً بعد حقن CRH.

وفي 14 دراسة، تمّ وبشكل دقيق تحديد 759 من 800 مريض يعانون من داء كوشينغ مثبت (حساسية 95%)، في حين تم بدقة تحديد 115 من 124 لديهم إفراز ACTH هاجر مفترض أو مؤكد (نوعية 93%).

 السلبيات االكاذبة:
  • النتائج سلبية كاذبة نتيجة محتملة لسوء توضّع القثطرة الوريدية، أو نزح وريدي شاذ أو غير متناظر.
  • حيث في دراسة على إحدى المجموعات المكونة من 501 مريض كانت نسبة الحصول على نتيجة سلبية كاذبة

0.8%، ولكنها كانت 11% في مجموعة أخرى من 78 مريض يعانون من داء كوشينغ، وبالتالي فإنّ عدم وجود التدرج المركزي في عينات الجيب الصخري السفلي مفيد فقط إذا أثبت التصوير الوريدي للجيب كهفي – الصخري السفلي أن التصريف الوريدي طبيعي ومتناظر.

  • وإحدى الدراسات قيّمت جدوى قياس البرولاكتين في عينات دم الجيب الصخري السفلي كوسيلة لتقييم مدى كفاءة

البزل، وكانت نسبة ACTH الصخري إلى المحيطي متناسقة مع نسبة برولاكتين الصخري إلى المحيطي في 33 مريض يعانون من داء كوشينغ و5 لديهم إفراز ACTH هاجر.

  • لكن ثلاثة مرضى سلبيي التدرج ACTH المركزي كان لديهم نسب ACTH: برولاكتين ضمن نطاق مجموعة

المرضى الذين يعانون من داء كوشينغ، وتم شفاؤهم بعد عملية جراحية على الغدة النخامية، وبالتالي فإنّ قياسات البرولاكتين قد تساعد في التحقق من صحة نتائج بزل الجيب الوريدي الصخري السفلي [IPSS].

  • وقد اُقترح السبر عبر الوتدي للمرضى الذين ليس لديهم ممال ACTH مشخّص، وهذه الاستراتيجية هي الأكثر

احتمالاً للنجاح إذا لم يتم تحديد مصدر الإفراز الهاجر بعد تصوير الجسم، وإذا كانت مستويات ACTH المحيطية أثناء بزل الصخري مزدادة بشكل هام مع التحفيز CRH، ويقوم اختبار التثبيط بالديكساميثازون بدعم المسببات النخامية.

إيجابيات كاذبة:
  • نادراً ما نحصل على نتائج إيجابية كاذبة في المرضى الذين يعانون من متلازمة ACTH الهاجر أو ورم الغدة

الكظرية، فمن المحتمل أن يُقمع إفراز ACTH النخامي بشكل غير تام عند هؤلاء المرضى، لهذا بسبب نحن نوصي بتوثيق تضاعف أو ازدياد أعظمي في كورتيزول البول الحر (UFC) لمدة ستة إلى ثمانية أسابيع قبل بزل الجيب الصخري السفلي للتأكد من أن الموجهات القشرية العادية مُثبطة.

  • لا يتوفر CRH بشكله التجاري في بعض البلدان أو أنه أكثر تكلفةً من ديزموبريسين، بالتالي يُستخدم ديزموبريسين

مكان CRH لأداء بزل الجيب الصخري السفلي في مجموعة صغيرة.

  • وفي مجموعات مرجعية أكبر مكونة من 56 مريض يعانون من متلازمة كوشينغ المعتمدة على ACTH، كان قد

تواجد الديزموبريسين بمفرده لتضخيم ممال ACTH المركزي إلى الهامشي ولتوفير حساسية ونوعية مماثلة لتلك في مجموعة استخدمت (CRH).

توضّع الورم:

أظهرت بعض الدراسات أن نسبة التدرج ≥ 1.4 بين تركيزات ACTH في جيبين اثنين تنبئ بجانب الورم مع دقة تصل إلى 71% إذا ما تم وضع القثاطر بشكل مناسب، ومع ذلك فإنّ آخرين لم يكونوا ليعثروا على مثل هذه القيم التنبؤية قوية، وبما أن هناك احتمال 50% للتنبؤ بالموقع بشكل صحيح بدون مساعدة أي بيانات تشريحية، هذا الإجراء المكلف لا يمكن تبريره على هذا الأساس وحده.

المضاعفات:
  • إنّ مدى حدوث المضاعفات الخطيرة، مثل حادث وعائي دماغي (CVA)، هو 0.2% عندما يتم تنفيذ الإجراء من

قبل أخصائي أشعة خبير.

  • في إحدى الدراسات على 166 مريض، حدث شلل عصب قحفي عابر في مريض واحد، وفي مجموعة أخرى مكونة

من 44 مريض، حصلت حالة خزل شقي واحدة وشلل بصري بعد الدراسة.

  • ولقد تمّ الإبلاغ عن حالات انصمام رئوي وخثار وريدي عميق، ولكن تواترها غير معروف في مجموعة كبيرة .
  • ونظراً لمخاطر الحوادث الصُمية الخثرية، تعطي بعض الجماعات الهيبارين لمنع تخثر الدم قبل الإجراء والبروتامين

بعد ذلك لتجنب احتمال تخثر الجيب الصخري السفلي و/ أو الكهفي، ولكن معظمهم لا يعتقد أن هذا ضروري.

  • المضاعفات الأقل خطورة ، مثل ورم دموي إربي أو وداجي , تواترها أقل شيوعا.
  • يوصي بعض الباحثين أن يخضع جميع مرضى متلازمة كوشينغ المعتمدة على ACTH لقثطرة الجيب  الوريدي

الصخري السفلي ثنائية الجانب، رغم أنّ بزل الجيب الصخري السفلي يملك دقة تشخيص أفضل عموماً، إلا أنه أكثر تكلفة، وأقل أمناً ومُتاح بشكل أقل من الاختبارات غير الباضعة.

  • في رأينا، نادراً ما يُبرر خطر بزل وريدي (أي يُستطب) في مريض لديه ورم نخامي واضح أكبر من 6 ملم على

التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) إذا كان المريض يُبدي استجابات ل CRH والديكساميثازون تدعم تشخيص داء كوشينغ.

  • المرضى الذين لديهم غدة نخامية طبيعية على التصوير بالرنين المغناطيسي، من المنطقي استخدام الاختبارات غير

الباضعة أولاً.

  • المرضى الذين يُبدون استجابات إيجابية لكِلا CRH وديكساميثازون لديهم داء كوشينغ موثوق تقريباً.
  • المرضى الذين لديهم استجابة سلبية واحدة أو أكثر لا يزالون إحصائياً أكثر عرضةً لداء كوشينغ من إفراز ACTH

هاجر مما يجعل بزل الجيب الصخري بديلاً معقولاً عن التصوير لورم غير نخامي، ومع ذلك، لم يكن هناك دراسة رسمية لأي خوارزمية تكون أفضل.

  • وفي غياب مثل هذه الدراسات، اختيار الاختبارات التشخيصية سوف يتأثر ليس فقط فيما يتعلق بتوافرها وتكلفتها،

ولكن أيضاً المميزات الأخرى مثل تراكيز كورتيزول البول الحر (UFC) وACTH البلازما مرتفعة للغاية، نقص بوتاسيوم الدم وسرعة ظهور فرط كورتيزول الدم، التي تدعم تشخيص إفراز ACTH الهاجر.

  • المرشحين الآخرين لبزل الجيب الصخري هم المرضى الذين أجروا دراسات تشخيصية غير باضعة لداء كوشينغ وكانوا قد خضعوا لاستئصال النخامية جزئي أو كلي دون تحسّن سريري أو أي تأثير على إفراز ACTH.

اختبارات البزل الوريدية الأخرى:

  • قد يُقترح بزل الوريد الوداجي الباطن ثنائي الجانب كاختبار بديل ومفيد، مع مزايا البساطة والسلامة وعدم حاجته

لخبرة تخصصية.

  • وعلى أي حال، فإن حساسية هذا الاختبار (83 – 87.5%)، على مقربة نسبياً من الاختبار الأولي المُرجح لداء

كوشينغ، وهو أقل شأناً من بزل الجيب الصخري.

  • ولربما تقتصر فائدته على المرضى الذين يمكن أن يستفيدوا من البزل الوريدي، مثل أولئك الذين لديهم نتائج متضاربة

فيما يتعلق بالاختبارات غير الباضعة، لكنهم غير مؤهلين للبزل الصخري.

  • قادتْ القدرة المحدودة للبزل الصخري في تحديد موقع الأورام لتقييم بزل الجيب الكهفي لهذا الغرض، ففي مجموعتين

كبيرتين، كانت الحساسية والنوعية لممال ACTH الجيب الكهفي إلى الأوردة المحيطية مماثلة لتلك التي إلى البزل الصخري.

  • وكان توضّع الورم الغدي، استناداً إلى معدل توضّع جانبي ≥ 1.4، صحيحاً في 62- 83% من الذين لديهم أورام في

الجراحة.

  • على أي حال، كان hemihypophysectomy شافية فقط في حوالي 50% من المرضى عندما كان يستند على

مكان الورم المتنبأ به بواسطة بزل الجيب الكهفي، وهكذا، لا يبدو هذا الإجراء الأكثر تطلباً من الناحية الفنية أنه يملك دقة تشخيصية متفوقة أو قدرة على تحديد موقع الورم، مقارنةً ببزل الجيب الصخري.

الدراسات التصويرية:

إنّ تشخيص متلازمة كوشينغ وسببها يتوضع كلياً في ميدان مختبر الغدد الصماء، ولا توفر الإجراءات التصويرية  معلومات عن الوظيفة فهي مفيدة فقط في تحديد مكان الورم.

تصوير الغدة النخامية بالرنين المغناطيسي:
  • ينبغي الحصول على صور رنين (MR) للسرج التركي غير معززة وأخرى عالية الدقة معززة للغادولينيوم قبل

إجراء بزل الجيب الصخري لاستبعاد وجود ورم بحجم أكثر من 6 mm، والتي قد تجنّب ضرورة البزل الوريدي، ويُستطب هذا الإجراء أيضاً قبل السبر عبر الوتدي لتوثيق تشريح السرج التركي.

  • التصوير بالرنين المغناطيسي MR أكثر حساسية من الطبقي المحوريCT في الكشف عن الأدينومات النخامية

الحاصلة على حساب الموجهات القشرية، ولكنه لا يزال يكشف فقط حوالي 50% من هذه الأورام.

  • وإنّ تصوير المرنان الديناميكي (أي الحصول على الصور بسرعة جداً بعد إعطاء الغادولينيوم) أو spoiled

gradient يتطلب اكتساب تقنيات التصوير بالرنين المغناطيسي وقد يوفر حساسية أكبر قليلاً من تصوير المرنان التقليدي، ولكن على حساب من فحوصات أكثر إيجابية كاذبة.

  • كما إنّ تصوير الغدة النخامية ليس ضرورياً في المرضى الذين اختبار الغدد الصماء لديهم يوحي بإفراز ACTH

هاجر.

الأورام المفرزة ل ACTH- هاجر:

  • لم يتم بعد تحديد الاستراتيجية المُثلى للكشف عن هذه الأورام، والطرائق المتاحة لنا (طبقي محوري (CT)، الرنين

المغناطيسي (MRI)، التَّصْويرُ المَقْطَعِيُّ بِالإِصْدارُ البوزيتروني (PET)، تصوير ومضاني بالأوكتريوتيد (وهي طرق متكاملة)، ليس من الضروري إجراء CT أو MRI للرئتين أو البطن في المرضى الذين لديهم اختبار بزل الجيب الصخري السفلي إيجابي.

  • كما يمكن للمسح ب CT وMRI أن يحدد توضع بعض الأورام تشريحياً، ففي إحدى الدراسات المأمولة كانت حساسية

CT هي 53% أعلى من أن التصوير بالرنين المغناطيسي 37 %، وCT فعّالة مقارنة بالتكلفة في الحصول على صور للصدر بدايةً، لأن معظم أورام المفرزة لACTH-هاجر تقع هناك.

  • كما يمكن لسرطان الشُعب الهوائية الصغيرة (القُصيبات) أن يختلط مع الجملة الوعائية الرئوية على صورCT أو

الرنين المغناطيسي، وتُشاهد كتل تيموسية صغيرة على التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) في حوالي ثلث مرضى داء كوشينغ، وهذه عادةً ليست سرطان توتة، إنما تمثل النسيج التيموسي الطبيعي المتبقي، وبخاصة في المرضى الذين تقل أعمارهم عن 40 عاماً، ونادراً ما يكشف التصوير البطني الأورام الخفية المفرزة لACTH-هاجر، لكن قد يكشف عن نقائل كبدية.

  • ويمكن الكشف عن بعض الأورام المفرزة ل ACTH- هاجر بواسطة التصوير الومضاني مع 111-إنديوم-أوكتريوتيد

أو نظير الأوكتريوتيد، لأنه مثل الأورام الصماوية العصبية الأخرى، تملك خلاياها مستقبلات سطحية للسوماتوستاتين.

  • التصوير الومضاني مع 111 –إنديوم –بنتيتريوتيد ليس نوعي للأورام المفرزة ل ACTH-هاجر، ويؤخذ بنتي

تريوتيد أيضاً في الأورام غير عصبية صماوية مثل سرطان الثدي، أورام الدماغ، واللمفومات الخبيثة، وفي الآفات الالتهابية المناعة الذاتية الفعالة والحبيبومية الفعالة والمزمنة.

  • حساسية التصوير الومضاني بالأوكتريوتيد في الكشف عن الأورام الخفية التي تفرز ACTH تتراوح 30-53%.
  • والفشل في كشف هذه الأورام قد يكون ذو صلة بحجمها الصغير أو عدم كفاية التعبير عن مستقبلات السوماتوستاتين.
  • وفي ثلاث دراسات، 6 من أصل 30 مريض حدث لديهم نتائج إيجابية كاذبة (التليف الشعاعي، والالتهابات، أدينوم

درقي جريبي، والطحال الإضافي)، وعلى أي حال في عدد قليل من المرضى، حدد التصوير الومضاني ولكن ليس CT أو MR الورم، وفي خمسة مرضى دحض التصوير الومضاني السلبي وبشكل صحيح الإيجابية الكاذبة للمسح ب CT أو التصوير بالرنين المغناطيسي.

  • بسبب ارتفاع معدل الإيجابية الكاذبة، يجب أن يتم تأكيد مكان وجود ورم بطريقة مثالية بواسطة CT أو التصوير

بالرنين المغناطيسي، ولا يُعرف دور تكرار التصوير الومضاني بعد الفحص سلبية.

  • وفي إحدى الدراسات، عدد معين لم يحدد التَّصْويرُ المَقْطَعِيُّ بِالإِصْدارُ البوزيتروني (PET) أي ورم، ولم يظهر

بواسطة الطبقي المحوريCT و / أو التصوير بالرنين المغناطيسي، وبالتالي لا ينصح للاستخدام الروتيني.

CT للسرج التركي لرجل عمره 59 سنة مصاب بداء كوشينغ.

 صورة MRI لامرأة بعمر 37 سنة مصابة بداء كوشينغ.

اختبارات تشخيصية أخرى:

اختبار التحفيز بالميتيرابون كان موصى به في الماضي، لكن نادراً ما يُستخدم الآن لأنه لا يميز جيداً بين داء كوشينغ وإفراز ACTH الهاجر، وصعوبة الحصول على المركب (الميتيرابون)، ومحدودية الوصول إلى المقايسات اللازمة، واحتمال الحاجة للقبول في المشفى غير مريح للمرضى.

التوصيات:

يمكن لسلسلة من الخطوات في المرضى الذين يعانون من متلازمة كوشينغ الذاتية (داخلية المنشأ) تحديد سبب فرط كورتيزول الدم.

وهي كالتالي (الشكل 1):

  • تحديد ما إذا كان فرط كورتيزول الدم معتمد على ACTH (نتيجة ورم مفرز لل ACTH سواء كان نخامي أوغير

نخامي)، أم غير معتمد على ACTH (أي بسبب مصدر الكظرية) عن طريق قياس ACTH البلازما.

  • تركيز ACTH البلازما منخفض [<5 بيكوغرام / مل (1.1 بيكو مول / لتر)] في مريض فرط كورتيزول الدم هو

دليل على كوشينغ غير معتمد على ACTH؛ وعادة ما يكون تصوير-CT رقيق الشرائح لغدتي الكظر هو الإجراء التشخيصي المقبل في هؤلاء المرضى.

  • يتطلب المرضى الذين يعانون من كوشينغ غير معتمد على ACTH، ولديهم على التصوير فرط تصنع كظري ثنائي

الجانب صغير العقيدات أو كبير العقيدات، إجراء اختبارات إضافية.

  • يجب على المرضى الذين يعانون من تراكيز ACTH البلازما وسيطة [5-20] بيكوغرام / مل (1،1-4،4 بيكومول

/لتر)، الخضوع لاختبارات CRH، وجود استجابة ACTH تشير إلى داء كوشينغ.

  • الغالبية المتبقية من المرضى الذين يعانون من كوشينغ المعتمد علىACTH (ACTH> 20 بيكوغرام / مل) يجب

أن تخضع لاختبارات غير باضعة (اختبار التثبيط بالديكساميثازون بجرعة عالية واختبار التحفيز ب CRH) و / أو بزل الجيب الصخري السفلي

  • إن ثبُط هرمون الكورتيزول خلال إعطاء ديكساميثازون إضافةً إلى الزيادات في ACTH والكورتيزول بعد إعطاء

CRH ينسجم مع تشخيص أدينوم النخامية (داء كوشينغ).

  • ينبغي الحصول على تصوير الغدة النخامية بالرنين المغناطيسي عندما تم إثبات أن فرط كورتيزول الدم معتمد على

ACTH، إذا كانت الآفة النخامية واضحة > 6 مم والاختبارات CRH) وديكساميثازون بجرعة مرتفعة) تنسجم مع داء كوشينغ، فليس هناك حاجة لمزيد من الاختبارات التشخيصية.

  • في المرضى الذين لديهم تصوير رنين مغناطيسي غير واضح (آفات < 6 مم) أو اختبارات الباضعة غير موائمة،

ينصح بإجراء بزل الجيب الصخري مع التحفيز ب CRH للتميز بين داء كوشينغ وإفراز ACTH الهاجر.


علاج متلازمة كوشينغ

المعالجة يَجِبُ أَنْ تُوجّهَ، قدر الإمكان، إلى السببِ الأساسيِ للمتلازمةِ، ولذلك هي تعتمد على التشخيصِ التفاضليِ الدقيقِ، ويُزوّدُنا هذا الموضوعِ بنظرة عامّة من الخياراتِ المختلفة العلاجّية المتوفرة في معالجة متلازمة كوشينغ، وإن مراجعة مفصلة لمعالجة مرض كوشينغ والأسباب الأولية لفرط كورتيزول الدم يجب أن تقدم بشكل مفصل.

المبادئ العامة للعلاج:

المعالجة المثالية لمتلازمة كوشينغ يجب أن تحقق الأهداف لتالية:

  • عكس التظاهرات السريرية بإنقاص إفرازالكورتيزول إلى المستوى الطبيعي.
  • استئصال أي ورم يهدد صحة المريض.
  • تفادي الإعتمادَ الدائمَ على الأدويةِ.
  • تفادي نقصَ الهرمونِ الدائم.

وفي المرضى الفرديينِ، على أية حال، واحد أَو أكثر من الأهداف الأخيرة الثلاثة يجِب أن يضحّى بها لتحقيق الهدف الأول الضروري.

أما البروتوكولات العلاجية وُصفت تحت إيراد علاج الاضطراب بشكل دائم باسْتئصاله أَو استئصال سببه للسيطرة على فرط كورتيزول الدم في المرضى الذين لا يمكن علاجهم.

وكل مرحلة في المعالجة يجِب أَنْ تُزوّدَ الاحتمال الأعظمي مِن العلاج بأقل فرصة من النقصِ الإفرازي الدائم أَو الآثار الجانبية الغير مرغوبة الأخرى.

ويمكن تأخير المعالجة الخاصة أثناء الاختبار التشخيصي، أو بينما التأثيرات الدوائية أدت إلى تحقيق مستوى كورتيزول طبيعي، وأثناء هذا الوقت، يفترض أن تتم معالجة الأمراض المرافقة مثل إرتفاع ضغط الدمِ وتخلخل العظام ومرض السكّرِي، ويجب أن نأخذ بعين الاعتبار إعطاء الأدوية اللازمة لتجنب تخثر الدم وخسارة العظام.

متلازمة كوشينغ الخارجية:

معالجة متلازمةِ كوشينغ الناجمة عن معالجة خارجية تتم بإيقاف الهرمون القشري السكري، ومعظم المرضى الذين أَخذوا كمية كافية من الهرمون القشري السكري لمدة طويلة كافية لحدوث متلازمة كوشنغ سَيكونُ لديهم فترة قصور أدرينالين وطائي نخامي كظري عند إيقاف العلاج، ولذلك السحب  التدريجي ضروريُ.

داء كوشينغ:

المخطط التمهيدي لمعالجة مرض كوشينغ المخلص هنا متوافق مع البيان 2008 المجمع عليه لمعالجة متلازمة كوشنغ المعتمدة على ACTH.

الجراحة بالطريق الوتدي:

  • المعالجة المختارة لمرض كوشنغ هي استئصال غدة صغيرة بالطريق الوتدي عندما نحدد ورم غدي مكروي بشكل

واضح بحيث يمكن تمييزه أثناء الجراحة (رقم 1). في المرضى الباقين 85-90% يمكن الإشارة إلى امكان استئصال النخامى الأمامية عندما تكون الخصوبة المستقبلية غير مرغوبة.

  • من الصعب توقع الوظيفة النخامية المتبقية بعد أستئصال النخامى الجزئي، بعض المرضى تبقى الوظيفة النخامية لديهم

طبيعية حتى بعد استئصال النخامى تحت التام، وعلى كل حال الاستئصال الشامل الزائد هو الأكثر خطورة لخسارة الوظيفة النخامية.

  • يتم تحديد موضع الجراحة بطريقة عملية ويجب ان يتم التواصل بين اخصائي الغدد الصم وجراح الأعصاب

والمريض قبل الجراحة.

  • إذا وجد جراح الأعصاب ورم غدي مكروي يقوم بإزالته.
  • إذا لم يجد الورم وكان مسألة الخصوبة لا تقلق المريض يقوم الجراح بقطع نخامى جزئي أكثر شمولا يقوم بإجراء

استئصال نخامى تحت تام (جزئي) إذا لم يجد الورم الغدي.

  • كانت نسبة العلاج تتراوح تقريبا عند الجراحين الخبراء بين 70-80% ولكن النكس المتأخر أدى إلى إنقاص نسبة

العلاج الدائم إلى 69-70%.

تشعيع النخامى:

  • عند المرضى الذين لديهم قلق كبير من مسألة الخصوبة ولم يوجد لديهم  ورم أو لم  يعالجوا بالاستئصال الجزئي

بالطريق الوتدي للورم.

  • تشعيع النخامى هو إحدى الخيارات العلاجية المتقدمة ويمكن اعتبارها العلاج الأساسي للأطفال تحت عمر 18 سنة.
  • المسرع الميغا فولطي الخطي التقليدي يقوم بتصحيح فرط كورتيزول الدم بنسبة 45% عند البالغين و85% عند

الأطفال.

  • العلاج بالإشعاع التجسيمي يزودنا بإشعاع أقل للنسيج العصبي ولكن التجربة بهذه التقنية لا تزال محدودة.
  • تحصل الاستفادة القصوى عادة ضمن 3 إلى 12 شهر، وخلال هذه الفترة يجب السيطرة على فرط كورتيزول الدم

بواحد أو أكثر من مثبطات أنزيمات الكظر.

  • ينقص تشعيع النخامى أيضاً من حدوث متلازمة نيلسون عند المرضى الغير معالجين بالتشعيع وأصبح أستئصال

الكظر ضروريا لديهم.

  • إزالة مصدر ACTH  فعال حتى في المرضى الذين تطور لديهم  فرط تنسج كبير العقيدات ثنائي الجانب،  الذي يجب

تمييزه عن فرط التنسج كبير العقيدات ثنائي الجانب الغير معتمد على ACTH، بسبب الكتلة الكبيرة للخلايا المفرزة للكورتيزول  فإن الرد على إنقاص إفراز ACTH  قد يكون مثير، على أي حال، قد لا يتم شفاء الوظيفة الكظرية.

استئصال الكظر:

  • استئصال الكظر الكلي ثنائي الجانب مع إعطاء الهرمون القشري السكري يومياً مدى الحياة والمعالجة المعيضة

بالقشرانيات السكرية هو العلاج النهائي والجازم، وقد يكون المفضل عند بعض المرضى بدلاً من العلاج الشعاعي.

  • في سلسة واحدة، اسنئصال الكظر بتنظير البطن كان ناجحا عند 42 مريض بمرض كوشنغ  الذين لم يعالجوا

بالجراحة النخامية السابقة ،المعالجة الشعاعية و/ أو المعالجة الدوائية.

المعالجة الكيميائية السامة للخلايا:

  • يحدث بحدود ثلث الأورام النخامية، معظم الأورام الغدية الكبيرة منتشرة محلياً، بعض منها أكثر عدوانية و 0.1 إلى

0.2 بالمئة هي أورام سرطانية يمكن أن تنتشر إلى الجهاز العصبي المركزي أو بقية الأجهزة.

  • هذه الأورام العدوانية مقاومة للعلاج وتؤدي إلى الموت، عادة ضمن عدة شهور، أحياناً بعد عدة سنوات.
  • العلاج الكيماوي قد يوفر هدوء مؤقت عند قليل من المرضى.
  • أما في المرضى الذين يخفقون في تحقيق استجابة كاملة أو لا يمكن معالجتهم باستئصال الكظر، يمكنهم استخدام ما

يلي لتحسين فرط كورتيزول الدم:

  • مثبطات أنزيمات الكظر أو
  • استئصال الكظر الدوائي مع الميتوتان (مركب مضاد للأورام).

متلازمات الإفراز الهاجر ل ACTH وCRH:

  • إنّ العلاج المثالي لمتلازمة ACTH الهاجر هي الأستئصال الجراحي للورم، وبذلك يزول مصدر ACTH  وتعالج

الاضطرابات الاستقلابية.

  • في عدة تقارير، حدث خمود بعد إزالة 28 من 34، 10 من 12 و 10 من 26 من الأورام الرئوية السرطاوية، و8

من 9 متوضعة في الجهاز الغدي الصماوي أو أورام سرطاوية أخرى.

  • الأورام الأخرى أكثر ميلاً للانتقالات، ولذلك لا يمكن معالجتها بالاستئصال الجراحي.
  • في المرضى مع انتقالات محددة للكبد، الاستئصال الجزئي أو المعالجة القرية أو حتى زرع الكبد قد يفيد في العلاج.
  • في دراسة على 103 مريض بسرطانات غدية صماوية مع انتقالات للكبد، 60% من المرضى بقو على قيد الحياة

لمدة سنتين بعد زرع الكبد و47%، نصف الذين كانو خالين من المرض بقوا أحياء بعد خمس سنوات.

  • المرضى تحت عمر الخمسين سنة، الذين لديهم أورام أولية بالرئة أو الأمعاء وخضعو لمعالجة بالسوماتوستاتين قبل

الزرع لديهم إنذار أفضل، في معظم المرضى، على اية حال، يكون الورم غير قابل للاستئصال عند تحديد الإنذار.

  • قد تفيد المعالجة الكيماوية أو المعالجة الشعاعية .
  • بالنسبة للمرضى المصابين بأورام غير قابلة للاستئصال، يمكن السيطرة على فرط كورتيزول الدم  باستخدام مثبطات

أنزيمات الكظر مثل كيتوكونازول، ميتيرابون، إيتوميدات، المعالجة بمثبطات أنزيمات الكظر يمكن أن تستمر لفترة مديدة عندما لا يمكن تمييز الورم.

  • مثل هؤلاء المرضى يجب أن يخضعو لفحص دوري لعدة سنوات: ,CT ,MRI ,111-In-pentetreotide، عند

الضرورة، حتى نتمكن من تحديد موضع الورم ومعالجته.

  • بعض المرضى عندهم أورام بطيئة النمو وتوقع بقاء طويل ولكن لا يمكن معالجتهم جراحياً، هؤلاء المرضى يمكن أن

يعالجو بالميتوتان ليتم استئصال الكظر دوائياً.

  • استئصال الكظر الجراحي ثنائي الجانب قد يستعمل بديلا عن الميتوتان.
  • إن الإنذار متعلق بطبيعة الورم وشدة فرط كورتيزول الدم.
  • ومعظم المرضى الذين لديهم انتقالات واضحة يتجلى المرض بالموت بسبب السرطان خلال سنة واحدة، ورغم ذلك

فإن بعض المرضى ذوي الأورام بطيئة النمو قد يبقون على قيد الحياة لسنوات عديدة.

يكون إنذار البقاء سئ جدا في المرضى المصابين ب:
  • سرطان رئة صغير الخلايا.
  • سرطان درق لبي.
  • ورم مفرز للغاسترين.

بغض  النظر عن الإنذار، المريض لا يجب أن يعاني من تأثيرات فرط كورتيزول الدم الدائم، لأنه يمكن السيطرة عليه بسهولة.

والمرضى الذين لديهم فرط كورتيزول الدم مضبوط بطريقة ما، قد يتطور لديهم بين الحين والآخر فرط تنسج توتة ارتدادي، والتعرف على هذه الحالة مهم لأنها قد تختلط شعاعياً مع ورم ناكس أو انتقالات بالمنصف الأمام.

أضداد القشريات السكرية:

إن أضداد القشريات السكرية (إضافة للبروجستين)  mifepristone) RU 486) استخدمت بنجاح لمدة تسعة أسابيع على مريض واحد.

مقلدات السوماتوستاتين:

  • أوكتريوتيد، مقلد سوماتوستاتين مديد المفعول، ينقص  إفراز ACTH الهاجر الناتج عن ورم غير نخامي بشكل

سريع، لكنه لايخفض حجم الورم عادة.

  • يتم قبط pentetreotide111 من قبل الورم وأيضاً توقع الاستجابة الإيجابية للدواء.
  • المقلد قد يعطى إما مرتين باليوم أو حقن شهرية، وهو غالي.
  • ولذلك قيمته محدودة في معالجة المرضى بمتلازمة ACTH  الهاجر.

إفراز CRH الهاجر:

  • إن إفراز CRH الهاجر هو اضطراب نادر جداً، أثبت فقط في عدد قليل من الحالات، وغالباً في الأورام السرطاوية

جيدة التمايز.

  • إن المعالجة والإنذار في هذه الحالة مشابه تماماً لمتلازمة لاإفراز الهاجر ل ACTH.
  • يمكن السيطرة غلى متلازمة كوشنغ بسهولة، ولكن الإنذار النهائي يعتمد على درجة خباثة الورم وإمكانية استئصاله

بالكامل.

الأمراض الكظرية االبدئية:

  • أمراض كظرية متعددة و مختلفة يمكن أن تسبب متلازمة كوشنغ، النظرة العامة لهولاء المرضى توجه نحو استئصال

الغدد الكظرية.

  • الأورام الكظرية يجب إزالتها باستئصال كظر أحادي الجانب، بينما استئصال الكظر الثنائي الجانب يطلب في فرط

التنسج صغير العقيدات ثنائي الجانب ومعظم المصابين بفرط التنسج كبير العقيدات.

الأورام الكظرية:

هي أورام غدية تعالج دائما بأستئصال كظر أحادي الجانب، وبالمقارنة، تنكس الأورام المستأصلة بنسبة 50% من الحالات تقريباً، وتستجيب بشكل معتدل إما للعلاج الشعاعي أو العلاج الكيماوي.

الميتوتان:

  • هو الدواء الوحيد المحدد المتوفر حالياً لمثل هؤلاء المرضى، وهو دواء قشري كظري سام للخلايا.
  • عندما يكون المرض غير قابل للجراحة، أو ناكس، أو متبقي، يكون الميتوتان عادة علاج تلطيفي ولا يطيل مدة الحياة.
  • على أية حال، فهو قد يمنع النكس عندما يعطى للمرضى الذين ليس لديهم أمراض قابلة للكشف بعد الجراحة الأولية.
  • يجب أن يعطى الميتوتان لمدة خمس أو ست سنوات على الأقل حتى نعتبر المريض معافى.
  • لأن تصنيع هرمون الأدرينالين يكون محصوراً، المرضى المعالجين يتطلبون معالجة معيضة لكل من القشريات

السكرية والقشرانيات المعدنية.

  • الاستئصال الجراحي الجزئي العدواني موصى به في النكس أو انتقالات المرض ويحسن البقاء.

فرط التنسج الكظري ثنائي الجانب المعتمد على ACTH:

يوجد هناك نوعان من فرط التنسج الكظري ثنائي الجانب المعتمد على ACTH:

  • الداء القشري الكظري العقيدي المصطبغ البدئي PPNAD  ويدعى أيضاً فرط تنسج الكظر صغير العقيدات.
  • فرط تنسج الكظر كبير العقيدات.

(انظر: “متلازمة كوشنغ الناتجة عن الداء القشري الكظري العقيدي المصطبغ البدئي PPNAD ” و “متلازمة كوشنغ الناتجة عن فرط تنسج الكظر كبير العقيدات المعتمد على ACTH “.)

  • إن استئصال الكظر الجراحي ثنائي الجانب فعال بشكل موحد في PPNAD.
  • استئصال الكظر تحت التام أو أحادي الجانب يجب عدم اجراؤه طالما هناك إمكانية للنكس.
  • استئصال الكظر ثنائي الجانب يستخدم ايضا عند معظم المرضى المصابين بفرط تنسج كظر كبير العقيدات.
  • على أية حال، في بعض المرضى ذو الارتفاع المعتدل بكورتيزول المصل، استئصال الكظر أحادي الجانب قد يزودنا

بسيطرة طويلة الأمد على فرط كورتيزول الدم.

  • يجرى الآن استئصال الكظر ثنائي الجانب عادة عن طريق تنظير البطن ويسبب قصور كظر دائم، ولكن لا يسبب

متلازمة نيلسون.

  • في حالات مختارة من فرط تنسج الكظر كبير العقيدات مع مستقبلات هرمون ضالة، الحصار الدوائي على هذه

المستقبلات الضالة يمكن أن يؤدي إلى إفراز كورتيزول نظامي لمدة طويلة.

  • بالرغم من أن العلاج الدوائي لا يفيد في فرط تنسج الكظر كبير أو صغير العقيدات المعتمد على  ACTH، فإن

مثبطات أنزيمات الكظر (ميترابون ،أو كيتوكونازول) يمكن أن تعطى لإنقاص إفراز الكورتيزول كمحاولة لتحسين حالة المريض الفيزيائية قبل الجراحة.

  • كما هو الحال في أورام قشر الكظر، إفراز ACTH لن يزداد متجاوزاً الحصار الدوائي.

( انظر: معالجة متلازمة كوشنغ: إنقاص إنتاج كورتيزول الكظر).

الكورس بعد المعالجة الفعالة:

  • تختفي الأعراض والعلامات الفيزيائية لمتلازمة كوشنغ تدريجياً خلال فترة 2-12 شهر.
  • يتحسن ارتفاع ضغط الدم وعدم تحمل الغلوكوز ولكن قد لا يختفي.
  • هشاشة العظام في متلازمة كوشنغ تبدأ بالتحسن بعد حوالي ستة أشهر من معالجة فرط كورتيزول الدم، ثم تتحسن

بسرعة خلال السنتين التاليتين، وبشكل تدريجي بعد ذلك، ولكن قد لا تعود طبيعية.

  • بالنسبة للمرضى ذو الخسارة العظمية الواضحة، ننصح بالمعالجة بالفوسفونات عن طريق الفم ،كالسيوم إضافي، فيتامين د، ومعالجة معيضة بالستيروئيدات الجنسية قد تكون مفيدة.

(انظر: المعالجة والوقاية من هشاشة العظام المحرضة بالقشريات السكرية).

  • تختل أيضاً نوعية الحياة المتعلقة بالصحة (HRQL) في متلازمة كوشنغ، والتي تشفى، جزئياً ولكن ليس كلياً، بعد

الجراحة بالطريق الوتدي.

  • كانت هذه التوضيحات في دراسة على 23 مريض بمتلازمة كوشنغ الذين أكملوا SF (الشكل القصير) مسح 36

(الذي يقيم HRQL) قبل وبعد الجراحة بالطريق الوتدي، وفي مجموعة مكونة من 343 مريض بكوشنغ كانوا بطور الهجوع لأكثر من 25 سنة بعد الجراحة (معظمهم نخامي، ولكن بعضهم لديه كوشنغ كظري أو هاجر) شوهدت النتائج التالية:

  • داء كوشنغ الفعال كان مترافقاً مع انخفاض سريع بالمستوى الفيزيائي والعقلي في مسح HRQL، بعد الجراحة

بالطريق الوتدي، تحسنت كل مرافقات HRQL، ولكنها لم تعد إلى طبيعتها عند هؤلاء المرضى.

  • في تحليل مقطع مستعرض للمرضى في طور الهجوع، شوهد في المسح HRQL: اختلال ضئيل، ولكن بأعداد

كبيرة، في المستوى الفيزيائي والعقلي.

  • عند البالغين، تتحسن الأعراض النفسية، ولكن قد تبقى حالة من الاعتلال النفسي دائمة.
  • وفي إحدى الدراسات وجد ازدياد في تواتر الأفكار الانتحارية والهلع.
  • يدوم نقص الإدراك بالرغم من التحسن، ولكن ليس إلى الحد الطبيعي، في حجم الدماغ الظاهر في إحدى الدراسات

على 11 طفل وجد هبوط في معدل الذكاء IQ  والأداء المعرفي بعد سنة واحدة من الجراحة الشافية، مع غياب الاعتلال النفسي الباثولوجي، على العكس من الضمور الدماغي.

  • عند الأطفال، تزداد الكثافة العظمية ومعدل النمو العظمي بعد المعالجة، رغم أن كلاهما لا يعود للوضع الطبيعي.

إنذار متلازمة كوشينغ

  • متلازمة كوشنغ غير المعالجة قاتلة في أغلب الأحيان، وأكبر نسبة وفيات تكون ناتجة عن أسباب قلبية وعائية،

انصمام خثاري، أو مضاعفات ارتفاع ضغط الدم، أخماج جرثومية أو فطرية.

  • في السنوات الماضية كان معدل الوفيات 50% بعد تطور الأعراض بخمس سنوات، ولكن الإنذار أصبح أفضل بكثير

الآن.

  • داء كوشنغ فرضياً قابل للشفاء دائماً، رغم أنه في حالات نادرة قد يموت المرضى في الفترة المحيطة بالجراحة أو

بسبب المضاعفات الأخرى.

  • لا يجب أن يموت أي مريض مصاب بمتلازمة كوشنغ  نتيجة فرط كورتيزول الدم الدائم لأي سبب كان، طالما أنه

يمكن دائماً السيطرة على إنتاج الكورتيزول باستخدام مثبطات أنزيمات الكظر، ميتوتان، أو استئصال الكظر.

  • على أي حال، المرضى المصابين بإفراز ACTH هاجر أو سرطان قشر كظر قد يكون إنذارهم سئ مرتبطاً بالورم

المستبطن.

  • بالإضافة لذلك، مرضى متلازمة كوشنغ الحادة قد يموتون بسب الأخماج الانتهازية قبل إكمال الدراسات التشخيصية.
  • ترتبط زيادة الخثورية أيضاً ب: الخثار الوريدي العميق، وذمة الرئة، واحتشاء العضلة القلبية.

الخلاصة:

  • إن الهدف من معالجة كل مرضى متلازمة كوشنغ هو تحقيق وظيفة وطائية نخامية كظرية ضمن الحدود الطبيعية.
  • تتضمن المعالجة المثالية إزالة كاملة وموضعة لإفراز ACTH أو الورم الكظري.
  • الانتقالات أو الأورام الخفية الهاجرة المفرزة ل ACTH  يمكن أن تستجيب للمعالجة بمقلدات السوماتوستاتين،

مثبطات أنزيمات الكظر، أو الميتوتان.

  • قد تستجيب انتقالات سرطان الكظر للميتوتان ومجموعة علاجات كيماوية.
  • تشعيع النخامى هو الخط الثاني في علاج داء كوشنغ، حيث يجب استعمال مثبطات أنزيمات الكظر طالما أنها فعالة.
  • استئصال الكظر ثنائي الجانب هو الخط الثاني للعلاج في إفراز ACTH النخامي أو من الأورام الهاجرة.
  • تختفي الأعراض والعلامات الفيزيائية لمتلازمة كوشنغ تدريجياً خلال فترة 2-12 شهر بعد العلاج الفعال لمتلازمة

كوشنغ.

  • إنّ ارتفاع ضغط الدم وهشاشة العظام وعدم تحمل الغلوكوز تتحسن لكن قد لا تختفي.
  • قد يعاني المرضى من اعتلال في التكيف مع الحياة لعدة سنوات بالرغم من الهجوع في فرط كورتيزول الدم.
  • على أية حال، الإنذار على المدى الطويل للمرضى المعالجين الذين كان عندهم مرض حميد ممتاز.
  • والإنذار للمرضى المصابين بخباثة متغير، ومرتبط بالقدرة على السيطرة على فرط كورتيزول الدم، وعلاج

السرطان.

 مخطط لمعالجة داء كوشينغ.

مخطط لمعالجة متلازمة ACTH الهاجر.


أشكال الخاصة لمتلازمة كوشينغ

  • متلازمة كوشينغ العائلية.
  • متلازمة كوشينغ تحت السريرية.
  • متلازمة كوشينغ المعتمدة على الطعام.
  • متلازمة كوشينغ الدورية.
  • متلازمة كوشينغ في الحمل. 

متلازمة كوشينغ العائلية:

  • وهي نادرة وتشاهد عند بعض الأشخاص ممن لديهم استعداد عائلي لحدوث أورام بواحدة أو أكثر من الغدد الصم

(MEN 1 Multiple Endocrine Neoplasia (أورام بالنخامى والبنكرياس وجارات الدرق).

  • أو في حال الداء الكظري الاصطباغي صغير العقيدات البدئي (PPMAD).
  • وهو ذو نمط وراثة جسمية قاهرة يصيب الأطفال أو اليافعين بحدوث أورام صغيرة كظرية عقيدية مصطبغة مفرزة

للكورتيزول وأورام مخاطية في القلب أو الجلد أو الثديين، تصبغات جلدية بقعية، فرط فعالية للغدد الصم، بلوغ مبكر، ضخامة نهايات، وأورام غمد شوان وهي ما يسمى بمركب كارني Carney Complex.

متلازمة كوشينغ تحت السريرية:

  • يشاهد في هذه المتلازمة بعض المظاهر السريرية لمتلازمة كوشينغ وليس كلها، وهي أشيع من متلازمة كوشينغ

السريرية ويحدث فيها ارتفاع طفيف في كورتيزول المصل ناجم عن أورام كظرية صامتة تكتشف صدفة أثناء إجراء CT أو MRI للبطن لأسباب أخرى غير كظرية تسمى الصدفوما الكظرية التي تكتشف عند 4% أثناء إجراء CT و6% أثناء فتح الجثة، ويقدر أن 5-8% من الصدفومات الكظرية تترافق مع متلازمة كوشينغ تحت السريرية.

  • يزداد لدى هذه المجموعة من المرضى معدل حدوث البدانة والداء السكري وارتفاع الضغط مع زيادة نسبة الخطورة

القلبية الوعائية حتى أن البعض يعتبرها سبباً جديداً للمتلازمة الاستقلابية Metabolic Syndrome.

متلازمة كوشينغ المعتمدة على الطعام:

  • وهي أحد أشكال التنظيم الشاذ لإنتاج الكورتيزول الذي تستجيب فيه المستقبلات الخلوية في الطبقة الحزمية لقشر

الكظر بشكل شاذ لعدد من الهرمونات عدا ال ACTH فيحدث فرط تصنع كظري كبير العقيدات ثنائي الجانب أو حتى ورم كظري أحادي الجانب استجابة لببتيد معوي يفرز أثناء الطعام وهو GIP) Gastric Inhibitory Peptide) فيكون كورتيزول المصل طبيعياً أو منخفضاً على الريق ويزداد استجابة لزيادة مستويات ال GIP فيزيولوجيا تلو الطعام مسبباً حدوث حالة متلازمة كوشينغ المعتمدة على الطعام.

  • يمكن أن تحدث هذه الطفرة الشاذة على مستوى المنطقة الشبكية بقشر الكظر أيضاً فيزداد إفرازها للأندروجين استجابة

لل GIP أثناء الطعام.

  • كذلك يمكن أن تستجيب المستقبلات الكظرية بشكل شاذ لكل من الـ HCG (متلازمة كوشينغ في الحمل)، وال LH

(مظاهر كوشينغ بسن اليأس)، حاصرات بيتا، الفزوبريسين، ميتوكلوبراميد.

متلازمة كوشينغ الدورية:

  • حالة نادرة تتميز بتكرر فترات من فرط الكورتيزولية تفصلها فترات إفراز طبيعي للكورتيزول ودورات فرط

الكورتيزولية هذه يمكن أن تكون منتظمة  بحيث يكون هنالك طور طبيعي بين كل دورتين يستمر أياماً إلى سنوات.

  • ولتشخيص متلازمة كوشينغ الدورية يجب إثبات حدوث ثلاث ذرى ومنخفضين لإنتاج الكورتيزول وذلك بإجراء عدة

قياسات متكررة للكورتيزول الحر ببول 24 ساعة وكورتيزول اللعاب في منتصف الليل.

  • ويمكن أن تنجم عن أي مسببات كوشينغ (54%عن أدينوم نخامي، 26% ورم هاجر مفرز لل ACTH،,11% ورم

كظري، الباقي غير محدد).

اقترحت عدة نظريات لتفسير هذه الدورية بإفراز الكورتيزول منها:
  • نزف ضمن الورم، فترات نمو وتموت منتظمة في خلايا الورم مما يسبب هذا الإفراز الدوري المنتظم للكورتيزول،

لكن حتى الآن فإن الآلية الفيزيوباثولوجية غير واضحة.

  • يكمن التحدي هنا في تشخيص هذه المتلازمة لتفريقها عن كوشينغ تحت السريرية أو الصنعية، أو كوشينغ الكاذبة، أو

المتواسطة بالمستقبلات الشاذة، أو حالة المقاومة للكورتيزول إذ أنه قد يحدث فيها كلها عدم توافق بين الصورة المخبرية والسريرية (فرط كورتيزولية دون وجود مظاهر كوشينغ أو مع مظاهر طفيفة).

  • وتكون معالجتها باستئصال الورم المسبب أو استئصال الكظرين، أو دوائية في حال استحالة الجراحة، ولا يعرف إذا

كان لهذا النمط الدوري لفرط الكورتيزولية أي تأثير على الإنذار أم لا.


 

قد يعجبك ايضا

يستخدم موقعنا ملفات الكوكيز وتعريف الإرتباط لضمان تقديم أفضل طريقة عرض موافق أقرأ المزيد

سياسة الخصوصية & الكوكيز