استقلاب البروتينات الشحمية

Lipoprotein Metabolism

 

 

الدقائق الكيلوسية Chylomicrons:

 

تتشكل الدقائق الكيلوسية (شكل 5-14) من الشحوم القوتية (الغذوية)، (بشكل أساسي من الشحوم الثلاثية)، ولكن أيضاً من الكولسترول) وذلك في الخلايا المعوية، حيث تدخل اللمف وتصل الدوران الجهازي عبر القناة الصدرية.

إن الدقائق الكيلوسية هي الشكل الناقل الأكبر للشحوم ذات المصدر الخارجي (القوتية) exogenous fat (ditary). وتشكل الشحوم الثلاثية حوالي 90% من الدسم. تتم إزالة الشحوم الثلاثية من الدقائق الكيلوسية بفعل أنزيم ليباز البروتين الشحمي (LPL) (Lipoprotein lipase) المتوضع على السطح اللمعي لبطانة الأوعية الدموية الشعرية لكل من: النسيج الشحمي، العضلات الهيكيلية، العضلة القلبية، والثدي المرضع، الأمر الذي ينتج عنه أن الأحماض الدسمة الحرة (Free Fatty acids) يتم إيصالها لهذه الأنسجة ليتم استخدامها إما كركائز للطاقة energy substrates أو بعد إعادة الأسترة إلى شحم ثلاثي كمخزون للطاقة .energy storage يتم تفعيل LPL بواسطة صميم البروتيني ج ـ II (apo C-II).

يتم تصنيع كلاً الصميم البروتيني من apo A و apo B-48 في المعي، ويتواجدان في الدقائق الكيلوسية حديثة التشكل، بينما يتم نقل كلاً من apo C-II و apo E إلى الدقائق الكيلوسية بفعل LPL، فإن هذه الدقائق الكيلوسية تصبح أصغر، وكلاً من الكولسترول، شحوم فوسفورية، apo A و apo C-II يتم تحريرها من سطح الجزئيات ليتم قبطها من قبل HDL.

يتم نقل الكولسترول المؤستر إلى بقايا الدقائق الكيلوسية من HDL بالتبادل مع الشحوم الثلاثية بواسطة (Cholesteryl ester transfer protein) البروتين الناقل للكولسترول المؤستر.

يتم تصفية بقايا الدقائق الكيلوسية التي نزع منها من الشحوم الثلاثية، والتي تم إغناؤها باسترات الكولسترول بسرعة من الدوران بواسطة الخلايا البرنشمية الكبدية. يعتمد هذا القبط الكبدي على تميز apo E من قبل مستقبلات البقايا الكبدية hepatic remnant receptors (والمعروفة أيضاً باسم البروتين المستقبل المتعلق بـLDL, LDL related receptor protein). وأيضاً بواسطة مستقبلات LDL.

على الرغم من أن الوظيفة الأساسية للدقائق الكيلوسية هي نقل الشحوم الثلاثية القوتية، فإنها أيضاً تنقل الكولسترول القوتي والفيتامينات الذوّابة في الدسم إلى الكبد.

في الظروف الطبيعية، فإنه لا يمكن تقصي وجود الدقائق الكيلوسية في البلازما في الحالة الصيامية (12< ساعة بعد الوجبة).

 

البروتينات الشحمية ذات الكثافة ا لمنخفضة جداًVery Low Density Lipoprotein:

 

يتم تشكيل VLDL (شكل6) من الشحوم الثلاثية المصنعة في الكبد، إما منذ البداية أو عن طريق إعادة أسترة الحموض الدسمة الحرة. تحتوي VLDL أيضاً بعض الكولسترول، apo E, apo C, apo B ، حيث يتم نقل apo E وبعضاً من apo C من HDL الجائل.

VLDL هو الشكل الناقل الرئيسي للشحوم الثلاثية ذات المصدر الداخلي (endogenous) وتتشارك مبدئياً نفس مصير الدقائق الكيلوسية، باعتبار أن إزالة الغليسيريدات الثلاثية تتم بفعل LPL. وعندما تصبح جزئيات VLDL أصغر، وكلاً من شحوم فوسفورية، الكولسيرول الحر، وصميم البروتينات الشحمية (أبوليبوبروتينات apolipoproteinse) يتم تحريرها من سطوحها، ليتم نقلها إلى HDL، فإنه هكذا يتم تحويل VLDL إلى جزيئات أكثف هي IDL.

تتم أسترة الكولسترول المنقول إلى HDL، وإستر الكولسترول الناتج تتم إعادة نقله إلى IDL بواسطة البروتين الناقل للكولسترول المؤستر (cholesteryl ester transfer protein) بالتبادل مع الشحوم الثلاثية.

المزيد من الشحوم الثلاثية يتم إزالتها بواسطة الليباز الكبدي (hepatic triglyceride lipase) المتوضع على الخلايا البطانية الكبدية، وبالتالي تتحول جزئيات IDL إلى LDL المؤلفة بشكل أساسي من إسترات الكولسترول، apo B-48، شحم فوسفوري. يتم لقط بعض جزيئات من قبل الكبد عبر مستقبلات LDI (LDL receptors) هذه المستقبلات والمعروفة أيضاً كمستقبلات B, E ، قادرة على ربط apo B-100 و apo E (ولكن ليس apo B-48). في ظل الظروف الطبيعية فإن هناك القليل جداً من IDL في الدوران بسبب إزالتها السريعة أو تحولها إلى LDL.

 

البروتينات الشحمية خفيفة الكثافة Low density lipoprotein:

 

إن جزيئات LDL هي الحاملات الرئيسية للكولسترول غالباً عل شكل كولسترول مؤستر، يتم تشكيل LDL من VLDL عبر IDL (شكل6). تستطيع IDL أن تمر خلال الوصيلات بين الخلايا البطانية للأوعية الشعرية لترتبط بمستقبلات LDL (LDL receptors) على الأغشية الخلوية التي تتعرف على apo B-100 ويُتبع هذا بإندخال وتحطيم يحلولي مع تحرير الكولسترول الحر (شكل 7).

 

 

 

021517_2045_1 استقلاب البروتينات الشحمية

 

((الشكل 5: تنقل الدقائق الكيلوسية الشحوم الثلاثية القوتية (الغذائية) إلى الأنسجة حيث يتم إزالتها بواسطة أنزيم ليباز البروتين الشحمي، وتتم إزالة بقايا الدقائق الكيلوسية الناتجة بواسطة الكبد، حيث ترتبط بكلاً من مستقبلات البقايا (remnant receptors) والتي تتعرف على apo E، ومستقبلات LDL (LDL receptors) (غير مبيّنة في الشكل) الموجودة على الخلايا الكبدية، حيث يتم إندخالها وتقويضها. يتم تصنيع كلاً من صميم البروتين الشحمي A وَ B-48 (apolipoproteins A and B-48) في الخلايا المعوية، بينما يتم الحصول على كل من apo C وَ apo E مع إسترات الكولسترول (CE) من HDL، يفعّل صميم البروتين الشحمي C-II (apolipoprotein C-II) ليباز البروتين الشحمي. بينما تتم إزالة الشحوم الثلاثية. [TRIG] من الدقائق الكيلوسية، فإنه يتم تحرير كلاً من apo A، apo C الكولسترول [CHOI]، والشحوم الفوسفورية من سطوح الدقائق الكيلوسية وتنقل إلى HDI حيث تتم أسترة الكولسترول. ويتم نقل الكولسترول المؤستر ثانية إلى بقايا الجزيئات بالتبادل مع الشحوم الثلاثية بواسطة بروتين ناقل الكولسترول المؤستر (Cholesteryl ester transport protein) (CETP))

 

يمكن للكولسترول أن يصنع في هذه الأنسجة أيضاً، ولكن الأنزيم المعدّل المحدد للعتبة (rate-limiting) والذي هو: هيدروكسي ميثيل غلوتاريل كوأنزيم A ريدوكتاز، أو HMG-COA

 

 

 

021517_2045_2 استقلاب البروتينات الشحمية

 

((شكل 6: يتم اصطناع VLDL في الكبد، وتقوم بنقل الشحوم الثلاثية ذات المصدر الداخلي من الكبد إلى الأنسجة الأخرى حيث تتم إزالتها بفعل ليباز البروتين الشحمي، بنفس الوقت فإنه يتم تحرير كلا من الكولسترول، الشحوم الفوسفورية، apo E, apo C ونقلها على HDL، بهذه العملية فإنه يتم تحويل VLDL إلى IDL. تتم أسترة الكولسترول في HDL، والكولسترول المؤستر الناتج يتم نقله إلى IDL بواسطة البروتين الناقل لإستركلولسترول Cholesteryl ester transfer protein. بعضاً من IDL يتم إزالته من قبل الكبد، ولكن معظمها تتم إزالة أغلب شحومها الثلاثية بواسطة الليباز الكبدي hepatic triglyceride lipase، وبهذا الطريقة يمكن اعتبار جزئيات VIDL والتي تم إغناؤها الشحوم الثلاثية كطلائع LDL، والتي تتضمن بشكل أساسي استرات الكولسترول و apo B-100))

يتم تثبيطه بالكولسترول، الأمر الذي ينتج عنه _في البالغ العادي_أن اصطناع الكولسترول في الخلايا المحيطية لا يحدث. أيضاً فإن الكولسترول الحر يحفزّ أسترته الخاصة إلى كولسترول مؤستر عن طريق تحفيز أنزيم أسيل كولسيترول أسيل ترانسفيراز: الأنزيم الناقل للكولسترول المؤستر (ACAT, cholesterol acyl transferase).

إن مستقبلات LDL هي مستقبلات قابلة للإشباع، وعرضة للتلقيم الراجع السلبي down regulation عند زيادة الكولسترول داخل الخلوي.

تستطيع الخلايا البالعة (البلاعم، macrophages) المشتقة من الوحيدات الجائلة (monocytes) قبط LDL عبر مستقبلات الكانسة (Scavenger receptors)، تحدث هذه العملية عند التراكيز LDL الطبيعية، لكنها تتعزز عندما تزداد تراكيز LDL، وأيضاً عند وجود تعديل في LDL (مثلاً: عند الأكسدة).

إن قبط LDL من قبل البلاعم في الجدار الشرياني هو حدثية هامة في إمراض التصلب العصيدي (atherosclerosis). عندما تصبح البلاعم مفرطة التحميل باسترات الكولسترول، فإنها تتحول إلى الخلايا الرغوية Foam cells، المكونات التقليدية للويحات العصيدية (atheromatous plaques)، في ولدان الإنسان تكون تراكيز LDL البلازمية أقل بكثير مما هي في البالغين، وقبط الكولسترول الخلوي غالباً كله يتم بتواسط المستقبل وبتحكمه.

تزداد تراكيز LDL خلال الطفولة لتصل إلى المستويات عند البالغ بعد النضج.

 

البروتينات الشحمية ذات الكثافة العالية High density lipoproteins:

 

يتم اصطناع HDL (شكل 8) مبدئياً في الكبد، وبدرجة أقل في خلايا الأمعاء الدقيقة على شكل طليعة تسمى HDL الوليدة nascent HDL والتي تتضمن شحوم فوسفورية، كولسترول، apo E، و apo A. يتم حث عملية قبط الكولسترول بواسطة البروتين (ABCA1): ATP-binding cassette protein A1. تتطلب HDL الوليدة ـ ذات الشكل القرصي في الدوران كل من apo C و apo A من الشحوم البروتينية الأخرى. ومن الأنسجة خارج الكبدية، وعند حصول هذا فإنها تتخذ تشكيلاً كروياً.

تتم أسترة الكولسترول الحر بواسطة أنزيم (LCAT): ليسثين_كولسترول أسيل ترانسفيراز lecithin-cholesterol acyl transferase الأمر الذي يزيد كثافة جزئيات HDL والتي بالتالي تتحول من HDL3 إلى HDL2.

يتم نقل استرات الكولسترول من HDL2 إلى بقايا البروتينات الشحمية بالتبادل مع الشحوم الثلاثية، ويتم تواسط هذه العملية بواسطة البروتين الناقل للكولسترول المؤستر cholesteryl ester transfer protein، يتم قبط استرات الكولسترول من قبل الكبد في بقايا الدقائق الكيلوسية و IDL، وتطرح في الصفراء جزئياً بعد الاستقلاب إلى حموض صفراوية.

إن HDL2 والتي تم إغناؤها بالشحوم الثلاثية تُحوّل ثانية إلى HDL3 بإزالة الشحوم الثلاثية بفعل أنزيم الليباز الكبدي hepatic triglyceride lipase، والمتوضع على بطانة الأوعية الدموية الشعرية الكبدية تتم إزالة بعض من HDL2 ـ على الأرجح ـ من الدوران عبر الكبد والأنسجة المكونة للستيروئيدات، من خلال مستقبلات تتعرف على apo A-1 (المستقبلات الكانسة ذات النمط B1 scavenger receptor type B1).

 

021517_2045_3 استقلاب البروتينات الشحمية

 

((شكل 7: قبط وتقويض LDL. تشتق LDL من VLDL عبر IDL، وتتم إزالتها من قبل الكبد والأنسجة الأخرى بواسطة عملية معتمدة على المستقبل ومتضمنة التعرف على apo B-100 من قبل مستقبل LDL (LDL receptor). تتم حلمهة جزيئات LDL بواسطة أنزيمات حالة، محررة الكولسترول الحر الذي (i) يثبط هيدروكسي ميثل علوتاريل كو أنزيم A ريدوكتاز HMG-CoA erductaseK، التفاعل المعدّل لاصطناع الكولسترول. (ii) يثبط اصطناع مسقبل LDL. (iii) ينشط أسترة الكولسترول عن طريق زيادة فعالية الأنزيم cholesterol acyl transferase: “enzyme acyl CoA” (ACAT)))

وهكذا فإن جزيئات HDL تمتلك وظيفتين هامتين هما: بأن تكون مصدراً لـ الصمائم البروتينية لكل من الدقائق الكيلوسية و VLDL، وبأن تتواسط نقل الكولسترول العكسي reverse cholesterol transport والذي هو عبارة عن قبط الكولسترول من الخلايا الهرمية والبروتينات الشحمية الأخرى ونقله إلى بقايا البروتينات الشحمية والتي يتم قبطها من قبل الكبد.

يتم إفراز الكولسترول من الكبد في الصفراء بكل الشكلين: حر ومؤستر، وبعد الاستقلاب إلى حموض صفراوية.

الميزات الأساسية لاستقلاب البروتينات الشحمية هي كالتالي:

  1. يتم نقل الشحوم الثلاثية القوتية في الدقائق الكيلوسية إلى الأنسجة حيث من الممكن استعمالها كمصدر للطاقة أو يتم تخزينها.
  2. تصنع الشحوم الثلاثية ذات المنشأ الداخلي في الكبد، وتنقل في VLDL، وأيضاً تكون متاحة للأنسجة إما كمصدر للطاقة أو كمخزون.
  3. يتم نقل الكولسترول المصنّع في الكبد إلى الأنسجة بـ LDL المشتق في VLDL، ويصل الكولسترول القوتي الكبد في بقايا الدقائق الكيلوسية.
  4. تحصل جزئيات HDL على الكولسترول من الخلايا المحيطية والبروتينات الشحمية الأخرى ويتم أسترته بواسطة LCAT. يتم نقل إسترات الكوليسترول إلى بقايا البروتينات الشحمية، والتي يتم قبطها من قبل الكبد من حيث يتم إفراز الكولسترول.

 

021517_2045_4 استقلاب البروتينات الشحمية

 

((شكل 8: استقلاب HDL ونقل الكولسترول العكوس. تحصل جزيئات HDL الوليدة على الكولسترول الحر من الأنسجة خارج الكبدية والدقائق الكيلوسية و VLDL، وبالتالي تحصل جزيئات HDL الوليدة على الكولسترول بواسطة أنزيم LCAT، ويتم نقل استرات الكولسترول الناتجة إلى بقايا البروتينات الشحمية بواسطة CETP وذلك بالتبادل مع الشحوم الثلاثية. تتم إزالة بقايا الجزيئات من الدوران بواسطة الكبد من حيث إفراز الكولسترول في الصفراء، حيث يتم إفرازه على شكلين: كولسترول بحد ذاته (نفسه)، أو على شكل حموض صفراوية. يعاد تدوير (تصنيع) الكثير من HDL بالرغم نم أن بعضها على الأرجح يتم لقطه قبل الكبد والأنسجة المولدة للسيتروئيد. في هذا الشكل تم إغفال ناقلات صميم البروتين وذلك لأجل الوضوح))